Ein integrativer genomischer Ansatz zur Lösung des Rätsels der schweren COPD im Frühstadium (SHERLOCk)

2. EINFÜHRUNG UND BEGRÜNDUNG

2.1 Chronisch obstruktive Lungenerkrankung Die chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) ist eine häufige vermeidbare und behandelbare Krankheit, die jedoch noch nicht geheilt werden kann. Sie ist gekennzeichnet durch eine anhaltende Einschränkung des Luftstroms, die normalerweise fortschreitend ist und mit einer verstärkten chronischen Entzündungsreaktion in den Atemwegen und der Lunge auf schädliche Partikel oder Gase einhergeht [2]. COPD ist eine der führenden Morbiditätsursachen und wird Schätzungen zufolge im Jahr 2030 weltweit zur vierthäufigsten Todesursache [3] und führt zu einer erheblichen und zunehmenden wirtschaftlichen und sozialen Belastung [2]. Die Diagnose von COPD basiert auf dem Vorhandensein einer Luftstrombegrenzung (d. h. forciertes Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) und forcierte Vitalkapazität). Der Grad der Luftstrombegrenzung allein beschreibt jedoch die Komplexität der COPD nicht angemessen, da zwischen den Patienten eine signifikante Heterogenität in Bezug auf das klinische Erscheinungsbild, die Physiologie, die Bildgebung, das Ansprechen auf die Therapie, die Verschlechterung der Lungenfunktion und das Überleben besteht. Derzeit gibt es keine eindeutige Alternative zur Beschreibung von COPD, aber die Identifizierung von Untergruppen von COPD auf der Grundlage klinischer Faktoren (Phänotypen), die eventuell durch Biomarker erweitert werden, die zugrunde liegende pathophysiologische Prozesse widerspiegeln, kann attraktiv sein. Dies kann zu besseren Einblicken in die Heterogenität von COPD und die zugrunde liegenden Mechanismen führen.

2.2 Der Phänotyp der schweren früh einsetzenden COPD Mehrere Reviews haben vorgeschlagen, dass potenzielle Phänotypen auf klinischen Manifestationen, physiologischen Manifestationen, radiologischen Charakterisierungen, COPD-Exazerbationen, systemischen Entzündungen und Komorbiditäten beruhen können [4-6]. Zu den klinischen Manifestationen gehören Alter, Rauchergeschichte, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, Körperzusammensetzung, Exazerbationshäufigkeit und Dyspnoegrad. Zu den physiologischen Manifestationen gehören unter anderem die Lungenfunktion, die Abnahme der Lungenfunktion im Laufe der Zeit (FEV1), das Lungenvolumen, die Hyperinflation, die Hyperreaktivität, die Belastungsfähigkeit und die Muskelfunktion. Die radiologische Charakterisierung umfasst eine Computertomographie (CT)-Untersuchung der Lunge und beispielsweise die Messung der Atemwegswanddicke oder Emphysemwerte. Cluster von Patienten mit ähnlichen Merkmalen können einen Phänotyp darstellen und können auf Expertenmeinungen oder statistischen Techniken wie einer unüberwachten Clusteranalyse basieren.

Ein Phänotyp von besonderer klinischer Relevanz ist eine Untergruppe von Rauchern, die in einem frühen Alter und mit relativ wenigen Rauchjahren eine schwere COPD entwickeln. 1998 stellten Silverman et al. definiert diesen Phänotyp durch schwere Luftstrombehinderung (d.h. Forciertes Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) < 40 % vorhergesagt) und Alter ≤ 53 Jahre [1]. Diese schwere früh einsetzende COPD macht einen erheblichen Teil der gesamten persönlichen, gesellschaftlichen und wirtschaftlichen Belastung aus, die COPD zugeschrieben wird. Trotz der klinischen Relevanz dieser Gruppe von COPD-Patienten basiert diese Definition einer schweren früh einsetzenden COPD jedoch nur auf FEV1 und Alter. Daher fehlen dieser vielleicht veralteten Definition andere phänotypische Parameter, d. h. Rauchergeschichte, Neigung der Lungenfunktionsabnahme, radiologische Charakterisierung wie Emphysem und andere mögliche Faktoren, die zu diesem Phänotyp beitragen. Diese vorgeschlagene Studie wird verschiedene Phänotypen von SEO-COPD bewerten und mit einer genotypischen Charakterisierung verknüpfen.

2.3 Der Genotyp der schweren COPD im Frühstadium Obwohl allgemein anerkannt ist, dass Rauchen der Hauptrisikofaktor für COPD ist, entwickeln nur 20-30 % der Raucher die Krankheit letztendlich [1]. Eine kleine Untergruppe von Rauchern entwickelt in einem frühen Alter und mit relativ wenigen Packjahren des Rauchens eine schwere COPD. Es stellt sich die Frage, warum diese Patienten besonders anfällig für die Nebenwirkungen des Rauchens sind. In diesem Zusammenhang sind die Ergebnisse von Silverman et al. sind von besonderem Interesse, da sie zeigten, dass rauchende Verwandte ersten Grades dieser schweren COPD-Patienten mit früher Erkrankung einen signifikant niedrigeren FEV1-Wert hatten als Kontrollpersonen im gleichen Alter und mit denselben Rauchgewohnheiten, was darauf hindeutet, dass genetische Faktoren eine Rolle bei der COPD-Entwicklung spielen [1]. Letzteres steht im Einklang mit den Ergebnissen von Fall-Kontroll- und Zwillingsstudien und es wird geschätzt, dass 40-60 % des Risikos für die Entwicklung von COPD genetisch bedingt sind [7,8]. Bisher ist nur wenig über die Ursprünge und zugrunde liegenden Mechanismen bekannt, die die Entwicklung einer schweren früh einsetzenden COPD vorantreiben. Mit dieser vorgeschlagenen Studie werden wir diesen Mechanismus untersuchen, indem wir neue Möglichkeiten zur Genotypisierung nutzen.

2.4 Neue Möglichkeiten der Genotypisierung GWAS-Studien haben mehrere genetische Varianten identifiziert, die mit der Anfälligkeit für die Entwicklung von COPD assoziiert sind [9-11]. Obwohl diese Studien wichtige neue Erkenntnisse hervorgebracht haben, war ihre biologische Interpretation begrenzt. Es wird geschätzt, dass die bisher identifizierten Varianten nur einen kleinen Prozentsatz (ungefähr 8 %) des gesamten genetischen Risikos erklären, das COPD zugeschrieben wird [12]. Es ist wichtig zu wissen, dass die bisher in GWAS-Studien verwendeten Genotypisierungsplattformen hauptsächlich gemeinsame SNPs umfassten, d. h. solche mit einer Minor Allele Frequency (MAF) > 5 %, während seltene Varianten mit einer MAF < 5 % stark unterrepräsentiert waren. Letzteres ist wichtig, da wahrscheinlich seltene Varianten an SEO-COPD beteiligt sind. Ein bekanntes Beispiel für eine seltene genetische Variante, die funktionell mit SEO-COPD verwandt ist, ist das nicht-synonyme SNP in der Region, die für SERPINA1 kodiert und einen Alpha-1-Antitrypsin-Mangel verursacht [13,14]. Obwohl ein Alpha-1-Antitrypsin-Mangel wichtig ist, liegt er nur bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten vor, so dass ein großer Teil der Erblichkeit von SEO-COPD ungeklärt bleibt. Diese vorgeschlagene Studie wird seltene Varianten umfassen, die jetzt ein praktikabler Ansatz mit den jüngsten Fortschritten bei Hochdurchsatz-Gesamtgenomsequenzierungstechnologien sind [15].

2.5 Patienten mit schwerer COPD im Frühstadium, die an das UMCG überwiesen werden Viele Patienten mit schwerer COPD werden jedes Jahr aus den gesamten Niederlanden an das Universitätsklinikum Groningen (UMCG) überwiesen, um sich zu einer Lungentransplantation (LTX) oder einer bronchoskopischen Lungenvolumenreduktionstherapie beraten zu lassen ( BLVRT) (ca. 250 pro Jahr) [16,17]. BLVRT wird nur in unserem Zentrum in den Niederlanden durchgeführt. Im Rahmen einer zuvor genehmigten Studie („Phänotyping in COPD“, METc 2014/102) werden Patienten mit schwerer COPD, die zur BLVRT oder Lungentransplantation überwiesen werden, charakterisiert, wenn sie zur Teilnahme bereit sind und ihr schriftliches Einverständnis gegeben haben. Die Charakterisierung erfolgt anhand der Lungenfunktion (d. h. Spirometrie, Bodybox), klinisch (z.B. Fragebögen, körperliche Untersuchung, Messung des Taillen-Hüft-Verhältnisses), radiologische (HRCT-Scan) und systemische Parameter (venöse Blutentnahme). Darüber hinaus werden folgende zusätzliche Proben entnommen: Bronchialbiopsien, Bronchialbürsten und Nasenbürsten.

Es gibt zwei Ziele, die diese Studie hinzufügt. Das primäre Ziel ist es, die genetischen und epigenetischen Mechanismen zu identifizieren, die SEO-COPD zugrunde liegen, indem die Bronchialbürsten und Biopsien verwendet werden, die bereits von SEO-COPD-Patienten entnommen wurden. Das sekundäre Ziel ist es, zwei Kontrollgruppen hinzuzufügen (d. h. leichte bis mittelschwere COPD-Gruppe und gesunde Nicht-COPD-Kontrollgruppe), abgestimmt auf Alter und Rauchgewohnheiten (alle COPD-Patienten, die für BLVRT oder Lungentransplantation überwiesen werden, sind Ex-Raucher), was derzeit fehlt.

Hoffentlich wird dies schließlich die COPD-Anfälligkeit und ihre genetische Ursache aufklären, was zu einer maßgeschneiderteren Behandlung dieser COPD-Untergruppe führt.

Primäres Ziel:

- Identifizierung der genetischen und epigenetischen Mechanismen, die SEO-COPD zugrunde liegen, mithilfe von Bronchialbürsten und Biopsien und Beurteilung, wie sich diese SEO-COPD-Patienten von zwei Kontrollgruppen (leicht-mittelschwere COPD und Nicht-COPD-Patienten) unterscheiden.

Sekundäre Ziele:

Zu:

• bestimmen, welche häufigen und seltenen genetischen Varianten wahrscheinlich ursächlich mit der Entwicklung und/oder dem übermäßigen Fortschreiten der Krankheit zusammenhängen.
• beurteilen, welche COPD-assoziierten Gene und Gennetzwerke von miRs (Mikro-RNAs) und DNA-Methylierungsstellen kontrolliert werden.