En integrativ genomisk tilgang til at løse gåden med svær tidligt opstået KOL (SHERLOCk)

2. INDLEDNING OG RATIONALE

2.1 Kronisk obstruktiv lungesygdom Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en almindelig sygdom, der kan forebygges og behandles, men uden kur. Det er karakteriseret ved vedvarende luftstrømsbegrænsning, der normalt er progressiv og forbundet med en øget kronisk inflammatorisk respons i luftvejene og lungerne på skadelige partikler eller gasser [2]. KOL er en førende årsag til sygelighed og anslås at blive den fjerde hyppigste dødsårsag på verdensplan i 2030 [3] og resulterer i en økonomisk og social byrde, der er både betydelig og stigende [2]. Diagnosen KOL er baseret på tilstedeværelsen af ​​luftstrømsbegrænsning (dvs. forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1) og forceret vitalkapacitet). Imidlertid beskriver graden af ​​luftstrømsbegrænsning i sig selv ikke kompleksiteten af ​​KOL, fordi der eksisterer betydelig heterogenitet mellem patienter med hensyn til klinisk præsentation, fysiologi, billeddannelse, respons på terapi, fald i lungefunktion og overlevelse. I øjeblikket eksisterer der ikke et klart alternativ til at beskrive KOL, men identifikation af undergrupper af KOL, baseret på kliniske faktorer (fænotyper), til sidst udvidet med biomarkører, der afspejler underliggende patofysiologiske processer, kan være attraktiv. Dette kan føre til bedre indsigt i heterogeniteten af ​​KOL og de underliggende mekanismer.

2.2 Fænotypen af ​​svær tidligt opstået KOL Flere undersøgelser har foreslået, at potentielle fænotyper kan baseres på kliniske manifestationer, fysiologiske manifestationer, radiologisk karakterisering, KOL-eksacerbationer, systemisk inflammation og komorbiditeter [4-6]. Kliniske manifestationer omfatter alder, rygehistorie, køn, etnicitet, kropssammensætning, eksacerbationsfrekvens og dyspnøniveau. Fysiologiske manifestationer omfatter blandt andet lungefunktion, fald i lungefunktion over tid (FEV1), lungevolumener, hyperinflation, hyperresponsiv træningskapacitet og muskelfunktion. Radiologisk karakterisering omfatter computertomografi (CT) scanning af lungen og for eksempel målinger af luftvejsvægtykkelse eller emfysem score. Klynger af patienter med lignende karakteristika kan udgøre en fænotype og kan være baseret på ekspertudtalelser eller statistiske teknikker som en uovervåget klyngeanalyse.

En fænotype af særlig klinisk relevans er en undergruppe af rygere, som vil udvikle svær KOL i en tidlig alder og med relativt få år med rygning. I 1998, Silverman et al. defineret denne fænotype ved alvorlig luftstrømsobstruktion (dvs. Forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) <40 % forudsagt) og alder ≤53 år [1]. Denne alvorlige tidligt opståede KOL tegner sig for en betydelig del af den samlede personlige, samfundsmæssige og økonomiske byrde, der tilskrives KOL. Men på trods af den kliniske relevans af denne gruppe af KOL-patienter, er denne definition af svær tidligt indsættende KOL kun baseret på FEV1 og alder. Derfor mangler denne måske forældede definition andre fænotypiske parametre, dvs. rygehistorie, fald i lungefunktionshældningen, radiologisk karakterisering såsom emfysem og andre mulige faktorer, der bidrager til denne fænotype. Denne foreslåede undersøgelse vil evaluere forskellige fænotyper af SEO-COPD, der forbinder det med genotypisk karakterisering.

2.3 Genotypen af ​​svær tidligt opstået KOL Selvom det er almindeligt accepteret, at rygning er den vigtigste risikofaktor for KOL, vil kun 20-30 % af rygerne i sidste ende udvikle sygdommen [1]. En lille undergruppe af rygere vil udvikle svær KOL i en tidlig alder og med relativt få års rygning. Spørgsmålet opstår om, hvorfor disse patienter er særligt modtagelige for de negative virkninger af rygning. I denne sammenhæng er resultaterne af Silverman et al. er af særlig interesse, hvilket viser, at rygende førstegrads-slægtninge til disse svære tidligt debuterende KOL-patienter havde en signifikant lavere FEV1 end kontroller af samme alder og rygevaner, hvilket tyder på, at genetiske faktorer spiller en rolle i KOL-udviklingen [1]. Sidstnævnte er i tråd med resultaterne af case-kontrol og tvillingeundersøgelser, og det anslås, at 40-60% af risikoen for udvikling af KOL er genetisk bestemt [7,8]. Indtil videre er lidt kendt om oprindelsen og de underliggende mekanismer, der driver udviklingen af ​​svær tidligt indsættende KOL. Med denne foreslåede undersøgelse vil vi udforske disse mekanismer ved hjælp af nye muligheder for genotypebestemmelse.

2.4 Nye muligheder for genotypebestemmelse GWAS-studier har identificeret flere genetiske varianter forbundet med modtagelighed for at udvikle KOL [9-11]. Selvom disse undersøgelser har genereret vigtig ny indsigt, har deres biologiske fortolkning været begrænset. Varianter, der er blevet identificeret indtil videre, skønnes kun at forklare en lille procentdel (ca. 8%) af den samlede genetiske risiko, der tilskrives KOL [12]. Det er vigtigt at indse, at de genotypningsplatforme, der hidtil er brugt i GWAS-undersøgelser, hovedsageligt omfattede almindelige SNP'er, dvs. dem med en mindre allelfrekvens (MAF) >5%, hvorimod sjældne varianter med en MAF <5% har været stærkt underrepræsenteret. Det sidste er vigtigt, da sjældne varianter sandsynligvis er involveret i SEO-KOL. Et velkendt eksempel på en sjælden genetisk variant, der er funktionelt relateret til SEO-COPD, er den ikke-synonyme SNP i regionen, der koder for SERPINA1, der forårsager alfa-1-antitrypsin-mangel [13,14]. Selvom det er vigtigt, er alfa-1-antitrypsin-mangel kun til stede hos en lille procentdel af patienterne, hvilket efterlader en stor del af arveligheden af ​​SEO-KOL uforklarlig. Denne foreslåede undersøgelse vil omfatte sjældne varianter, nu en gennemførlig tilgang med de seneste fremskridt inden for high-throughput helgenomsekventeringsteknologier [15].

2.5 Svær tidligt indsættende KOL-patienter henvist til UMCG Mange patienter med svær KOL bliver hvert år henvist til University Medical Center Groningen (UMCG) fra hele Holland for en konsultation om lungetransplantation (LTX) eller bronkoskopisk lungevolumenreduktionsterapi ( BLVRT) (ca. 250 om året) [16,17]. BLVRT udføres kun i vores center i Holland. Som en del af et tidligere godkendt studie ("Phenotyping in COPD", METc 2014/102) karakteriseres patienter med svær KOL, der er henvist til BLVRT eller lungetransplantation, når de er villige til at deltage og har givet deres skriftlige informerede samtykke. Karakterisering udføres ved hjælp af lungefunktion (dvs. spirometri, kropsboks), klinisk (dvs. spørgeskemaer, fysisk undersøgelse, måling af talje-hofte ratio), radiologiske (HRCT-scanning) og systemiske parametre (venøs blodopsamling). Desuden udtages følgende yderligere prøver: bronkiale biopsier, bronkiale børster og næsebørster.

Der er to mål, som denne undersøgelse tilføjer. Det primære mål er at identificere de genetiske og epigenetiske mekanismer, der ligger til grund for SEO-KOL ved at bruge de bronkiale børster og biopsier, som allerede er udvundet fra SEO-KOL-patienterne. Det sekundære mål er at tilføje to kontrolgrupper (dvs. mild-moderat KOL-gruppe og rask ikke-KOL kontrolgruppe) matchet for alder og rygevaner (alle KOL-patienter henvist til BLVRT eller lungetransplantation er tidligere rygere), som i øjeblikket mangler.

Forhåbentlig vil dette i sidste ende belyse KOL-følsomheden og dens genetiske årsag, hvilket resulterer i en mere skræddersyet behandling af denne KOL-undergruppe.

Primært mål:

- At identificere de genetiske og epigenetiske mekanismer, der ligger til grund for SEO-KOL ved at bruge bronkialbørster og biopsier og vurdere, hvordan disse SEO-KOL-patienter adskiller sig fra to kontrolgrupper (mild-moderat KOL og ikke-KOL-personer).

Sekundære mål:

Til:

• bestemme, hvilke almindelige og sjældne genetiske varianter, der sandsynligvis er årsagsrelaterede til udviklingen og/eller overdreven progression af sygdommen.
• vurdere hvilke KOL-associerede gener og gen-netværk, der styres af miR's (mikro-RNA'er) og DNA-methyleringssteder.