급성 뇌손상 환자의 전신 질산화/산화 스트레스 (NOX)
연구 개요
상세 설명
배경:
외상성 뇌 손상(TBI), 뇌내 출혈(ICH) 및 동맥류 지주막하 출혈(SAH)로 인한 급성 뇌 손상은 전 세계적으로 사망 및 영구 장애의 주요 원인입니다. 그 병인에 관계없이, 급성 뇌 손상은 1차 손상 후 손상을 악화시킬 수 있는 세포 및 생화학적 과정의 광범위한 활성화와 관련이 있습니다. 이를 2차 뇌 손상이라고 합니다.
산화질소(NO)는 내피, 신경 및 유도성 NOS(eNOS, nNOS 및 iNOS)의 세 가지 이소형에 존재하는 효소 산화질소 신타제(NOS)에 의해 아르기닌으로부터 생성되는 강력한 내인성 혈관확장제입니다. 염증 및 산화 스트레스 조건(예: 급성 뇌 손상)에서 자유 라디칼은 NO와 반응하여 과산화질산염(ONOO-)을 형성할 수 있으며, 이는 반응성이 높고 지질 및 단백질과 같은 생물학적 거대 분자를 직접 손상시킬 수 있습니다. 이 현상, 즉 잠재적으로 세포 손상을 일으키는 반응성 질소 종의 생성 증가를 질산화 스트레스라고 합니다.
산화/질산화 스트레스 및 NO 대사 관련 장애가 2차 뇌 손상의 발생에 관여한다고 널리 알려져 있지만 이러한 메커니즘의 정확한 역할은 불완전하게 이해되고 있습니다. 일부 저자는 NOS 기능 장애와 그에 따른 낮은 NO 생체이용률이 2차 뇌 손상의 중요한 원인이라고 생각하는 반면, 다른 저자는 iNOS에 의해 매개되는 NO의 과잉 생산이 질산화 스트레스로 인해 조직 손상을 악화시키는 부적응 반응이라고 주장합니다.
연구자들은 급성 뇌손상이 산화 스트레스의 순환 바이오마커의 즉각적인 상승과 과산화질소(nitrosative stress)의 형성으로 인한 NO의 생체이용률 감소와 관련이 있으며 이것이 2차 뇌 발달의 중요한 메커니즘을 나타낸다고 가정합니다. 부상. NO 가용성의 이러한 감소는 결과적으로 미세혈관 저항, 대뇌 저관류 및 뇌 조직 저산소증의 증가가 자유 라디칼 생산을 추가로 증가시키는 악순환에 기여할 수 있습니다. 그러나 NO 가용성의 초기 감소에 이어 손상 후 다음 날에 NO 대사 산물의 iNOS 매개 증가가 뒤따른다는 가설이 더 있습니다. 현재 탐색적 연구는 급성 뇌 손상 환자에서 이러한 변화와 그 역할을 특성화하려고 시도할 것입니다.
가설:
- 환자는 발작 직후 가장 높은 수준의 산화/질산화 스트레스 마커와 가장 낮은 수준의 NO 대사 산물을 갖게 되며, 이후 며칠 동안 산화/질산화 스트레스 마커가 점진적으로 감소하고 NO 대사 산물이 증가합니다.
- 산화/질산화 스트레스의 정도는 바람직하지 않은 임상 과정(예: 신경 악화의 에피소드), 불량한 신경학적 결과 및 사망과 관련될 것입니다.
- 질병 중증도가 높은 환자(예: SAH 환자에 대한 세계신경외과의사회연맹 점수가 더 높음)는 질병 중증도가 낮은 환자에 비해 산화/질소 스트레스의 정도가 더 큽니다.
- 산화/질산화 스트레스의 정도는 바이오마커에 의해 결정된 신경혈관 단위 손상의 정도와 연관될 것입니다.
- 산화/질소 스트레스의 정도는 전신 장기 기능 장애의 증거와 연관됩니다.
- 산화/질산화 스트레스 및 상대적인 NO 고갈 정도는 뇌 조직 저산소증, 뇌 대사 위기 및 피질 확산 탈분극화(다중 신경 모니터링을 받는 환자의 하위 집합에서)와 관련이 있습니다.
행동 양식:
이 연구는 코펜하겐 Rigshospitalet의 신경 집중 치료실(NICU)에 입원한 SAH 환자 50명, ICH 환자 50명, TBI 환자 50명을 포함하는 단일 센터, 전향적, 탐색적 관찰 연구입니다. 환자 포함은 계획된 환자 수가 등록될 때까지 또는 2023년 5월 1일까지 계속되며, 이때 포함이 중단되고 포함된 환자 수에 관계없이 데이터가 분석됩니다.
동맥 혈액 샘플은 입원 후 0-2일(초기), 3-5일(중간) 및 6-8일(후기)의 3가지 시점에서 수집됩니다. 동맥 카테터를 사용할 수 없는 경우 대안으로 중심 정맥 또는 말초 정맥 샘플을 채취할 수 있습니다. 혈액 샘플은 NICU 및/또는 중간 치료실에 입원하는 동안에만 수집되며 다른 부서로 퇴원하는 경우 샘플 수집이 중단됩니다.
인구통계학적, 임상적 및 준임상적 데이터는 각 환자의 전자 의료 기록에서 얻을 수 있습니다. 다중 모드 신경 모니터링(즉, 두개내압, 뇌 조직 산소화, 대뇌 미세 투석 및/또는 전기 피질 검사)의 데이터는 가능한 경우 생리학적 매개 변수와 함께 지속적으로 수집됩니다. 신경학적 결과(수정된 Rankin 척도에 의해 결정됨)는 외래환자 후속 병원 방문 또는 전화 인터뷰와 관련하여 6개월에 결정됩니다.
생화학적 분석:
혈액 샘플은 산화 스트레스의 다음 마커에 대해 분석됩니다: 아스코르브산 라디칼, 지질 하이드로퍼옥사이드, myeloperoxidase 및 항산화제인 글루타티온, α/γ-토코페롤, α/β-카로틴, 레티놀 및 리코펜.
다음 NO 대사산물이 결정됩니다: 총 혈장 NO 농도(질산염(NO3-) + 아질산염(NO2-) + S-니트로소티올(RSNO)) 및 총 적혈구 결합 NO(아질산염(NO2-) + 니트로실 헤모글로빈(HbNO ) + S-니트로소헤모글로빈(HbSNO)). 또한, 3-니트로티로신은 퍼옥시니트라이트의 대용 마커로 결정될 것입니다.
신경혈관 단위 손상의 다음 바이오마커가 결정될 것입니다: S100ß, 신경교 섬유성 산성 단백질, 신경 특이적 에놀라제, 유비퀴틴 카르복시-말단 가수분해 효소 L1, 신경필라멘트 경쇄 및 총 타우.
연구 유형
등록 (실제)
연락처 및 위치
연구 장소
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Copenhagen, 덴마크, DK-2100
- Rigshospitalet
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- Rigshospitalet의 신경 집중 치료실(NICU) 입원
- TBI, 자발적 ICH 또는 동맥류 SAH의 진단
- 발작 후 3일 이내에 채혈 개시 가능
- NICU 및/또는 중간 치료실의 예상 체류 기간이 ≥48시간
- 가장 가까운 친척은 덴마크어를 읽고 쓸 수 있습니다.
제외 기준:
- 포함 전 뇌사
- 24시간 이내 사망 예상
- 다른 원인(예: 종양 또는 동정맥 기형)에 속발성 ICH
- 다른 원인(예: 진균성 동맥류 또는 동정맥 기형)에 이차적인 SAH
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 관찰 모델: 보병대
- 시간 관점: 유망한
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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동맥류 지주막하 출혈
SAH 환자(아래 자격 기준 참조).
계획된 등록: 50명의 환자.
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없음(관찰)
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뇌내출혈
ICH 환자(아래 자격 기준 참조).
계획된 등록: 50명의 환자.
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없음(관찰)
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외상성 뇌 손상
TBI 환자(아래 자격 기준 참조).
계획된 등록: 50명의 환자.
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없음(관찰)
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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신경학적 결과(수정된 Rankin 척도)
기간: 6 개월
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0에서 6까지의 척도로 장애 정도를 측정하는 수정된 Rankin 척도를 사용하여 평가한 신경학적 결과(점수가 높을수록 더 나쁜 결과를 나타냄)
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6 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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인류
기간: 6 개월
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6개월에 사망
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6 개월
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신경 악화
기간: 14일 이내
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Morris et al.에 의해 정의된 신경악화. [1]
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14일 이내
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지연성 뇌허혈(DCI)
기간: 14일 이내
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Vergouwen 등이 정의한 DCI. [2] (SAH 환자에서)
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14일 이내
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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뇌 손상 바이오마커 수준
기간: 14일 이내
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뇌 손상 바이오마커 S100ß(μg/L), 신경아교원섬유 산성 단백질(pg/mL), 뉴런 특이적 에놀라제(μg/L), 유비퀴틴 카르복시-말단 가수분해효소 L1(pg/mL), 신경필라멘트 경쇄( pg/mL) 및 총 tau(pg/mL).
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14일 이내
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혈관 조영 혈관 경련
기간: 14일 이내
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혈관 조영 혈관 경련(SAH 환자)
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14일 이내
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체류 기간
기간: 입원 중
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중환자실(ICU) 및 병원 체류 기간
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입원 중
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전신 장기 기능 장애
기간: ICU 체류 중
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ICU에 머무는 동안 순차적 장기 부전 평가(SOFA) 점수로 평가한 전신 장기 기능 장애
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ICU 체류 중
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뇌 조직 저산소증
기간: ICU 체류 중
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다중 모드 신경 모니터링을 받는 환자의 침습성 뇌 조직 산소 모니터링(Integra Licox®)으로 평가한 뇌 조직 저산소증(<20 mmHg의 뇌 조직 산소 긴장으로 정의)
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ICU 체류 중
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뇌 대사 위기
기간: ICU 체류 중
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다중 모드 신경 모니터링을 받는 환자에서 뇌 미세 투석으로 평가한 뇌 대사 위기(뇌 포도당 농도가 0.7mmol/L 이하인 젖산/피루브산 비율 >40으로 정의됨)
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ICU 체류 중
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피질 확산 탈분극
기간: ICU 체류 중
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다중 모드 신경 모니터링을 받는 환자에서 전기 피질 검사로 평가한 피질 확산 탈분극의 빈도(발생).
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ICU 체류 중
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Anton Lund, MD, Rigshospitalet, Denmark
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
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- H-21004729
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개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- 연구_프로토콜
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
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