Stress nitrosatif/oxydatif systémique chez les patients atteints de lésions cérébrales aiguës (NOX)

ARRIÈRE-PLAN:

Les lésions cérébrales aiguës dues à un traumatisme crânien (TBI), à une hémorragie intracérébrale (ICH) et à une hémorragie sous-arachnoïdienne anévrismale (HSA) sont une cause majeure de mortalité et d'invalidité permanente dans le monde. Indépendamment de son étiologie, une lésion cérébrale aiguë est associée à une activation généralisée des processus cellulaires et biochimiques qui peuvent aggraver les dommages après la lésion primaire - c'est ce qu'on appelle une lésion cérébrale secondaire.

L'oxyde nitrique (NO) est un puissant vasodilatateur endogène produit à partir de l'arginine par l'enzyme oxyde nitrique synthase (NOS), qui existe sous trois isoformes : endothéliale, neuronale et NOS inductible (eNOS, nNOS et iNOS). Dans des conditions d'inflammation et de stress oxydatif (par exemple dans les lésions cérébrales aiguës), les radicaux libres peuvent réagir avec le NO pour former du peroxynitrite (ONOO-), qui est hautement réactif et peut endommager directement les macromolécules biologiques telles que les lipides et les protéines. Ce phénomène, c'est-à-dire une production accrue d'espèces azotées réactives pouvant entraîner des dommages cellulaires, est appelé stress nitrosatif.

Il est largement admis que le stress oxydatif/nitrosatif et les perturbations associées dans le métabolisme du NO sont impliqués dans le développement de lésions cérébrales secondaires, mais le rôle exact de ces mécanismes reste incomplètement compris. Alors que certains auteurs pensent que le dysfonctionnement de la NOS et la faible biodisponibilité du NO qui en résulte sont une cause importante de lésion cérébrale secondaire, d'autres soutiennent qu'une surproduction de NO médiée par l'iNOS est une réponse inadaptée conduisant à une lésion tissulaire aggravée due au stress nitrosatif.

Les chercheurs émettent l'hypothèse que la lésion cérébrale aiguë est associée à une élévation immédiate des biomarqueurs circulants du stress oxydatif et à une réduction de la biodisponibilité du NO en raison de la formation de peroxynitrite (stress nitrosatif), et que cela représente un mécanisme important derrière le développement du cerveau secondaire. blessure. Cette diminution de la disponibilité de NO pourrait contribuer à un cercle vicieux dans lequel une augmentation résultante de la résistance microvasculaire, de l'hypoperfusion cérébrale et de l'hypoxie des tissus cérébraux augmente encore la production de radicaux libres. Cependant, on suppose en outre que la diminution initiale de la disponibilité du NO est suivie d'une augmentation médiée par l'iNOS des métabolites du NO dans les jours suivants après la blessure. La présente étude exploratoire tentera de caractériser ces changements et leur rôle chez les patients atteints de lésions cérébrales aiguës.

HYPOTHÈSES:

1. Les patients auront les niveaux les plus élevés de marqueurs de stress oxydatif/nitrosatif et les niveaux les plus bas de métabolites NO immédiatement après l'ictus, avec une réduction progressive des marqueurs de stress oxydatif/nitrosatif et une augmentation des métabolites NO au cours des jours suivants.
2. Le degré de stress oxydatif/nitrosatif sera associé à une évolution clinique défavorable (par exemple, des épisodes d'aggravation neurologique), à ​​de mauvais résultats neurologiques et à la mort.
3. Les patients dont la maladie est plus grave (par exemple, un score plus élevé de la Fédération mondiale des chirurgiens neurologiques pour les patients atteints d'HSA) auront un degré de stress oxydatif/nitrosatif plus élevé que les patients dont la maladie est moins grave.
4. Le degré de stress oxydatif/nitrosatif sera associé au degré de lésion de l'unité neurovasculaire déterminée par les biomarqueurs.
5. Le degré de stress oxydatif/nitrosatif sera associé à des signes de dysfonctionnement systémique des organes.
6. Le degré de stress oxydatif/nitrosatif et la déplétion relative en NO sont associés à une hypoxie des tissus cérébraux, une crise métabolique cérébrale et des dépolarisations de propagation corticale (dans un sous-ensemble de patients subissant une surveillance neurologique multimodale).

MÉTHODES :

L'étude est une étude d'observation monocentrique, prospective, exploratoire, qui inclura 50 patients atteints d'HSA, 50 patients atteints d'ICH et 50 patients atteints de TBI admis à l'unité de soins neuro-intensifs (USIN) de Rigshospitalet, à Copenhague. L'inclusion des patients se poursuivra jusqu'à ce que le nombre prévu de patients ait été recruté, ou jusqu'au 1er mai 2023, date à laquelle l'inclusion sera arrêtée et les données seront analysées quel que soit le nombre de patients inclus.

Des échantillons de sang artériel seront prélevés à 3 moments : jour 0-2 (précoce), jour 3-5 (intermédiaire) et jour 6-8 (fin) après l'admission. Si aucun cathéter artériel n'est disponible, des échantillons veineux centraux ou veineux périphériques peuvent être prélevés comme alternative. Les échantillons de sang ne seront prélevés que lors de l'admission à l'USIN et/ou à l'unité de soins intermédiaires, et le prélèvement d'échantillons sera interrompu en cas de sortie vers un autre service.

Les données démographiques, cliniques et paracliniques seront obtenues à partir des dossiers médicaux électroniques de chaque patient. Les données de neuromonitoring multimodal (c'est-à-dire la pression intracrânienne, l'oxygénation des tissus cérébraux, la microdialyse cérébrale et/ou l'électrocorticographie) seront recueillies en continu avec les paramètres physiologiques lorsqu'ils seront disponibles. Le résultat neurologique (tel que déterminé par l'échelle de Rankin modifiée) sera déterminé à 6 mois dans le cadre d'une visite de suivi ambulatoire à l'hôpital ou par des entretiens téléphoniques.

ANALYSES BIOCHIMIQUES :

Des échantillons de sang seront analysés pour les marqueurs de stress oxydatif suivants : le radical ascorbate, les hydroperoxydes lipidiques, la myéloperoxydase et les antioxydants glutathion, α/γ-tocophérol, α/β-carotène, rétinol et lycopène.

Les métabolites NO suivants seront déterminés : concentration plasmatique totale de NO (nitrate (NO3-) + nitrite (NO2-) + S-nitrosothiols (RSNO)) et NO total lié aux globules rouges (nitrite (NO2-) + nitrosylhémoglobine (HbNO ) + S-nitrosohémoglobine (HbSNO)). De plus, la 3-nitrotyrosine sera déterminée comme marqueur de substitution pour le peroxynitrite.

Les biomarqueurs suivants de lésion de l'unité neurovasculaire seront déterminés : S100ß, protéine acide fibrillaire gliale, énolase spécifique des neurones, hydrolase carboxy-terminale de l'ubiquitine L1, chaîne légère des neurofilaments et tau total.