Системный нитрозативный/оксидативный стресс у пациентов с острой черепно-мозговой травмой (NOX)

ФОН:

Острая черепно-мозговая травма вследствие черепно-мозговой травмы (ЧМТ), внутримозгового кровоизлияния (ВМК) и аневризматического субарахноидального кровоизлияния (САК) является основной причиной смертности и постоянной инвалидности во всем мире. Независимо от этиологии острая черепно-мозговая травма связана с широко распространенной активацией клеточных и биохимических процессов, которые могут усугубить повреждение после первичной травмы — это называется вторичной черепно-мозговой травмой.

Оксид азота (NO) является мощным эндогенным сосудорасширяющим средством, вырабатываемым из аргинина ферментом синтазой оксида азота (NOS), который существует в трех изоформах: эндотелиальной, нейрональной и индуцируемой NOS (eNOS, nNOS и iNOS). В условиях воспаления и окислительного стресса (например, при остром повреждении головного мозга) свободные радикалы могут реагировать с NO с образованием пероксинитрита (ONOO-), который обладает высокой реакционной способностью и может непосредственно повреждать биологические макромолекулы, такие как липиды и белки. Это явление, то есть повышенное производство активных форм азота, потенциально приводящее к повреждению клеток, называется нитрозативным стрессом.

Широко распространено мнение, что окислительный/нитрозативный стресс и связанные с ним нарушения метаболизма NO участвуют в развитии вторичного повреждения головного мозга, но точная роль этих механизмов остается не до конца понятной. В то время как некоторые авторы считают, что дисфункция NOS и, как следствие, низкая биодоступность NO являются важной причиной вторичного повреждения головного мозга, другие утверждают, что перепроизводство NO, опосредованное iNOS, является неадекватной реакцией, ведущей к усугублению повреждения тканей из-за нитрозативного стресса.

Исследователи предполагают, что острое повреждение головного мозга связано с немедленным повышением циркулирующих биомаркеров окислительного стресса и снижением биодоступности NO из-за образования пероксинитрита (нитрозативный стресс), и что это представляет собой важный механизм развития вторичного поражения головного мозга. рана. Это снижение доступности NO может способствовать возникновению порочного круга, в котором результирующее увеличение микрососудистого сопротивления, церебральная гипоперфузия и гипоксия ткани головного мозга еще больше увеличивают выработку свободных радикалов. Однако далее предполагается, что за начальным снижением доступности NO следует iNOS-опосредованное увеличение метаболитов NO в последующие дни после травмы. Настоящее исследовательское исследование попытается охарактеризовать эти изменения и их роль у пациентов с острым повреждением головного мозга.

ГИПОТЕЗЫ:

1. Пациенты будут иметь самые высокие уровни маркеров окислительного/нитрозативного стресса и самые низкие уровни метаболитов NO сразу после инсульта с прогрессивным снижением маркеров окислительного/нитрозативного стресса и увеличением метаболитов NO в последующие дни.
2. Степень оксидативного/нитрозативного стресса будет связана с неблагоприятным клиническим течением (например, эпизодами ухудшения состояния нервной системы), плохим неврологическим исходом и смертью.
3. Пациенты с более высокой тяжестью заболевания (например, с более высоким баллом Всемирной федерации нейрохирургов для пациентов с САК) будут иметь более высокую степень окислительного/нитрозативного стресса по сравнению с пациентами с более низкой тяжестью заболевания.
4. Степень окислительного/нитрозативного стресса будет связана со степенью повреждения нейроваскулярной единицы, определяемой биомаркером.
5. Степень окислительного/нитрозативного стресса будет связана с признаками системной дисфункции органов.
6. Степень окислительного/нитрозативного стресса и относительное истощение NO связаны с гипоксией ткани головного мозга, метаболическим кризисом головного мозга и распространяющейся деполяризацией коры (в подгруппе пациентов, подвергающихся мультимодальному нейромониторингу).

МЕТОДЫ:

Исследование представляет собой одноцентровое, проспективное, исследовательское, обсервационное исследование, в которое будут включены 50 пациентов с САК, 50 пациентов с ВМК и 50 пациентов с ЧМТ, поступивших в отделение нейрореанимации (ОИТН) Ригшоспиталет, Копенгаген. Включение пациентов будет продолжаться до тех пор, пока не будет зачислено запланированное количество пациентов или до 1 мая 2023 года, после чего включение будет остановлено, а данные будут проанализированы независимо от количества включенных пациентов.

Образцы артериальной крови будут собираться в 3 временных интервала: день 0-2 (ранний), день 3-5 (промежуточный) и день 6-8 (поздний) после госпитализации. Если артериальный катетер недоступен, в качестве альтернативы можно взять пробы центральной или периферической вены. Образцы крови будут собираться только во время поступления в отделение интенсивной терапии и/или в отделение промежуточной помощи, и сбор образцов будет остановлен в случае выписки в другое отделение.

Демографические, клинические и параклинические данные будут получены из электронных медицинских карт каждого пациента. Данные мультимодального нейромониторинга (например, внутричерепное давление, оксигенация ткани головного мозга, церебральный микродиализ и/или электрокортикография) будут непрерывно собираться вместе с физиологическими параметрами, когда они доступны. Неврологический исход (определяемый по модифицированной шкале Рэнкина) будет определяться через 6 месяцев в связи с последующим амбулаторным визитом в больницу или с помощью телефонных интервью.

БИОХИМИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ:

Образцы крови будут проанализированы на следующие маркеры окислительного стресса: аскорбатный радикал, гидроперекиси липидов, миелопероксидазу и антиоксиданты глутатион, α/γ-токоферол, α/β-каротин, ретинол и ликопин.

Будут определяться следующие метаболиты NO: общая концентрация NO в плазме (нитрат (NO3-) + нитрит (NO2-) + S-нитрозотиолы (RSNO)) и общий NO, связанный с эритроцитами (нитрит (NO2-) + нитрозилгемоглобин (HbNO). ) + S-нитрозогемоглобин (HbSNO)). Кроме того, 3-нитротирозин будет определяться как суррогатный маркер пероксинитрита.

Будут определяться следующие биомаркеры повреждения сосудисто-нервных единиц: S100ß, глиальный фибриллярный кислый белок, нейрон-специфическая енолаза, убиквитинкарбоксиконцевая гидролаза L1, легкая цепь нейрофиламента и общий тау-белок.