Systeeminen nitrosoiva/hapettava stressi potilailla, joilla on akuutti aivovamma (NOX)

TAUSTA:

Traumaattisesta aivovauriosta (TBI), aivosisäisestä verenvuodosta (ICH) ja aneurysmaalisesta subarachnoidisesta verenvuodosta (SAH) johtuva akuutti aivovaurio on merkittävä kuolleisuuden ja pysyvän vamman aiheuttaja maailmanlaajuisesti. Etiologiastaan ​​riippumatta akuutti aivovaurio liittyy laajalle levinneeseen solu- ja biokemiallisten prosessien aktivoitumiseen, mikä voi pahentaa vauriota primaarisen vamman jälkeen - tätä kutsutaan toissijaiseksi aivovaurioksi.

Typpioksidi (NO) on voimakas endogeeninen verisuonia laajentava aine, jota tuottaa arginiinista typpioksidisyntaasi (NOS) -entsyymi, jota on kolmessa isoformissa: endoteelinen, hermosolu ja indusoituva NOS (eNOS, nNOS ja iNOS). Tulehduksen ja oksidatiivisen stressin olosuhteissa (esim. akuutissa aivovauriossa) vapaat radikaalit voivat reagoida NO:n kanssa muodostaen peroksinitriittiä (ONOO-), joka on erittäin reaktiivinen ja voi suoraan vahingoittaa biologisia makromolekyylejä, kuten lipidejä ja proteiineja. Tätä ilmiötä, eli lisääntynyttä reaktiivisten typpilajien tuotantoa, joka mahdollisesti johtaa soluvaurioihin, kutsutaan nitrosatiiviseksi stressiksi.

Laajalti uskotaan, että oksidatiivinen/nitrosatiivinen stressi ja siihen liittyvät NO:n aineenvaihdunnan häiriöt ovat osallisena sekundaarisen aivovaurion kehittymisessä, mutta näiden mekanismien tarkka rooli ei ole täysin ymmärretty. Vaikka jotkut kirjoittajat uskovat, että NOS:n toimintahäiriö ja siitä johtuva alhainen NO:n biologinen hyötyosuus on tärkeä syy sekundaariseen aivovaurioon, toiset väittävät, että iNOS:n välittämä NO:n ylituotanto on epämukava vaste, joka johtaa nitrosatiivisen stressin aiheuttamaan pahentuneeseen kudosvaurioon.

Tutkijat olettavat, että akuutti aivovaurio liittyy välittömästi verenkierrossa olevien oksidatiivisen stressin biomarkkerien nousuun ja NO:n biologisen hyötyosuuden vähenemiseen peroksinitriitin muodostumisen vuoksi (nitrosatiivinen stressi), ja että tämä on tärkeä mekanismi sekundääristen aivojen kehittymisen takana. vahinkoa. Tämä NO:n saatavuuden väheneminen voisi edistää noidankehää, jossa seurauksena oleva mikrovaskulaarisen resistenssin, aivojen hypoperfuusion ja aivokudoksen hypoksian lisääntyminen lisää edelleen vapaiden radikaalien tuotantoa. Edelleen oletetaan kuitenkin, että NO:n saatavuuden alkuperäistä vähenemistä seuraa iNOS-välitteinen NO-metaboliittien lisääntyminen seuraavina päivinä vaurion jälkeen. Tässä tutkivassa tutkimuksessa pyritään karakterisoimaan näitä muutoksia ja niiden roolia potilailla, joilla on akuutti aivovaurio.

HYPOTEESIT:

1. Potilailla on korkeimmat oksidatiivisten/nitrosatiivisten stressimarkkerien tasot ja alhaisimmat NO-metaboliittien tasot välittömästi iktuksen jälkeen, ja oksidatiivisten/nitrosatiivisten stressimarkkerien määrä vähenee asteittain ja NO-metaboliitit lisääntyvät seuraavien päivien aikana.
2. Oksidatiivisen/nitrosatiivisen stressin aste liittyy epäsuotuisaan kliinisen kulun (esim. hermoston heikkenemisen jaksoihin), huonoon neurologiseen lopputulokseen ja kuolemaan.
3. Potilailla, joiden sairauden vaikeusaste on korkeampi (esim. korkeampi World Federation of Neurological Surgeons Score potilailla, joilla on SAH), on enemmän oksidatiivista/nitrosatiivista stressiä kuin potilailla, joiden sairauden vaikeusaste on pienempi.
4. Oksidatiivisen/nitrosatiivisen stressin aste liittyy biomarkkerin määrittämän neurovaskulaarisen yksikön vaurion asteeseen.
5. Oksidatiivisen/nitrosatiivisen stressin aste liittyy todisteisiin systeemisestä elinten toimintahäiriöstä.
6. Oksidatiivisen/nitrosatiivisen stressin aste ja suhteellinen NO-vajaus liittyvät aivokudoksen hypoksiaan, aivojen metaboliseen kriisiin ja aivokuoren leviämiseen depolarisaatioihin (potilaiden alaryhmässä, jolle tehdään multimodaalista neuromonitorointia).

MENETELMÄT:

Tutkimus on yhden keskuksen, prospektiivinen, eksploatiivinen, havainnollinen tutkimus, johon kuuluu 50 SAH-potilasta, 50 ICH-potilasta ja 50 TBI-potilasta, jotka on otettu Kööpenhaminan Rigshospitaletin neurointensiiviseen hoitoyksikköön (NICU). Potilasrekisteröinti jatkuu, kunnes suunniteltu potilasmäärä on otettu mukaan tai 1.5.2023 asti, jolloin ottaminen keskeytetään ja tiedot analysoidaan mukaan otettujen potilaiden lukumäärästä riippumatta.

Valtimoverinäytteet otetaan 3 ajankohtana: päivä 0-2 (varhainen), päivä 3-5 (välitaso) ja päivä 6-8 (myöhäinen) sisäänpääsyn jälkeen. Jos valtimokatetria ei ole saatavilla, vaihtoehtona voidaan ottaa keskuslaskimo- tai ääreislaskimonäytteitä. Verinäytteitä kerätään vain NICU:n ja/tai välihoidon osastolle ottamisen aikana, ja näytteenotto keskeytetään, jos kotiutetaan toiselle osastolle.

Demografiset, kliiniset ja parakliiniset tiedot saadaan jokaisen potilaan sähköisistä potilaskertomuksista. Multimodaalisen neuromonitoroinnin (eli kallonsisäisen paineen, aivokudoksen hapetuksen, aivomikrodialyysin ja/tai elektrokortikografian) tietoja kerätään jatkuvasti fysiologisten parametrien kanssa, jos niitä on saatavilla. Neurologinen tulos (muunnetun Rankin-asteikon mukaan) määritetään 6 kuukauden iässä sairaalan avohoidon seurantakäynnin yhteydessä tai puhelinhaastattelujen avulla.

BIOKEMIALLISET ANALYYSIT:

Verinäytteistä analysoidaan seuraavat oksidatiivisen stressin merkkiaineet: askorbaattiradikaali, lipidihydroperoksidit, myeloperoksidaasi ja antioksidantit glutationi, α/γ-tokoferoli, α/β-karoteeni, retinoli ja lykopeeni.

Seuraavat NO-metaboliitit määritetään: plasman kokonaisNO-pitoisuus (nitraatti (NO3-) + nitriitti (NO2-) + S-nitrosotiolit (RSNO)) ja punasoluihin sitoutunut NO (nitriitti (NO2-) + nitrosyylihemoglobiini (HbNO) ) + S-nitrosohemoglobiini (HbSNO)). Lisäksi 3-nitrotyrosiini määritetään peroksinitriitin korvikemarkkeriksi.

Seuraavat neurovaskulaarisen yksikön vaurion biomarkkerit määritetään: S100ß, gliafibrillaarinen hapan proteiini, hermosoluspesifinen enolaasi, ubikitiinikarboksiterminaalinen hydrolaasi L1, neurofilamentin kevytketju ja kokonais-tau.