건강한 지원자와 알츠하이머병 환자에 대한 다중 상승 용량 연구

포함 기준 1단계:

1. 50세 이상 80세 이하의 남녀
2. 인지 장애의 병력 없음
3. 서면 동의서를 제공할 수 있고 모든 연구 요구 사항 및 절차를 준수할 의사가 있음

4. 참가자는 임신, 수유 또는 가임 가능성이 없습니다.

   1. 여성의 비가임 가능성은 폐경기(24개월 이전의 마지막 자연 월경)로 정의됩니다. 폐경 상태는 혈청 난포 자극 호르몬(FSH) 또는 양측 난관 결찰 또는 자궁 절제술의 문서로 기록됩니다.
   2. 가임 여성과 성관계를 가진 남성 참가자는 여성이 허용 가능한 피임 수단을 사용하지 않는 한 시험 기간 동안과 마지막 투여 후 3개월 동안 콘돔 사용에 동의해야 합니다. 허용되는 피임 형태에는 금욕, 피임약 또는 자궁 내 장치(IUD), 남성 또는 여성 콘돔, 격막, 스폰지 및 자궁경부 캡의 이중 조합이 포함됩니다.
   3. 남성 참가자는 또한 마지막 투여 후 90일 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.
5. 몬트리올 인지 평가(MOCA) >25

제외 기준 1단계:

1. 체질량 지수(BMI) >38kg/m2 또는 체중 <50kg.
2. 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경색 치매, 헌팅턴병, 정상압 수두증, 뇌종양, 진행성 핵상 마비, 발작 장애, 경막하 혈종, 다발성 경화증, 또는 지속적인 신경학적 치료가 뒤따르는 심각한 두부 외상 병력과 같은 의미 있는 신경계 질환 기본값 또는 알려진 구조적 뇌 이상.
3. 정신 장애의 현재 진단 및 통계 매뉴얼, 활성 주요 우울증, 정신 분열증 또는 양극성 장애의 다섯 번째 개정(DSM V) 진단. 안정적인 용량의 항우울제로 성공적으로 관리되는 우울 증상이 있는 참가자는 입장이 허용됩니다.
4. 암페타민, 바르비투르산염, 벤조디아제핀, 코카인, 아편류, 테트라히드로칸나비놀(THC), 에탄올 또는 코티닌(비배타적인 의학적 상태에 대해 안정적으로 처방된 암페타민 또는 벤조디아제핀은 허용됨)에 대한 양성 소변 약물 검사 또는 양성 알코올 음주 측정기 검사
5. 현재 니코틴 사용 또는 양성 소변 코티닌 테스트.
6. 지난 2년 이내에 알코올 또는 약물 남용 또는 의존의 병력(DSM IV 기준).
7. 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 당뇨병 또는 PI의 의견에 따라 중요한 심장, 폐, 신장, 간, 내분비 또는 기타 전신 질환을 포함하여 임상적으로 중요하거나 불안정한 의학적 상태는 연구 참여로 인해 참가자를 위험에 빠뜨릴 수 있습니다. , 또는 결과 또는 참가자의 연구 참여 능력에 영향을 미칩니다.
8. 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 모든 장애(예: 소장 질환, 크론병, 셀리악병 또는 간 질환)
9. 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 혈청양성.
10. 급성/만성 B형 또는 C형 간염 및/또는 B형 간염 보균자(B형 간염 표면 항원[HbsAg] 또는 항-C형 간염[HCV] 항체에 대한 혈청 양성).
11. 연구 약물 투여 전 및 시험 기간 동안 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 내에 정신활성 약물(전형적인 신경이완제, 마약성 진통제, 항파킨슨병 약물, 전신 코르티코스테로이드 또는 중요한 중추 항콜린제 활성을 갖는 약물)의 사용 .
12. 연구 약물 투여 전 및 시험 기간 동안 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 이내에 잠재적인 약물-약물 상호작용이 있는 약물 사용(이러한 약물 목록은 부록 A 참조).
13. 연구 약물 투여 전 및 시험 기간 동안 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 이내에 항응고제 사용.
14. 스크리닝 전 및 시험 기간 동안 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 이내에 다른 시험용 제제 사용.
15. 호중구 감소증은 <1,500/마이크로리터의 절대 호중구 수로 정의됩니다.
16. 혈소판 감소증은 혈소판 수가 <100,000/마이크로리터로 정의됩니다.
17. 정상 상한치(ULN)의 1.5배 초과인 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST)를 포함하여 선별 검사실에서 임상적으로 유의미한 이상; 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) >1.5배 ULN; 총 빌리루빈 > ULN의 1.5배; 혈청 크레아티닌 >2.0배 ULN.
18. GDS(Geriatric Depression Scale) 점수가 5 이상이고 증상이 주요 우울증의 현재 에피소드와 일치합니다.

포함 기준 2단계

1. 시험용 제품(IP)의 첫 투여 시점을 포함하여 50세에서 80세 사이의 남성 또는 여성.

2. 다음에 의해 정의된 AD로 인한 기억상실성 경도 인지 장애(aMCI) 또는 경도 치매의 진단

   • AD로 인한 경도 치매

     • National Institute on Aging(NIA)-Alzheimer's Association의 알츠하이머병 가능성으로 인한 치매에 대한 핵심 임상 기준(McKhann 2011) 및,
     • MMSE(Mini Mental Status Exam) 점수 18~26점(포함)
     • 임상 치매 등급(CDR) 글로벌 점수 0.5 또는 1

   • AD로 인한 aMCI

     • 주관적 기억력 불만은 제보자가 확인하는 것이 바람직하며,
     • 일상 생활의 정상적인 활동
     • CDR 글로벌 점수 0.5

     • aMCI(Petersen 2004)는 Wechsler Memory Scale - Revised(최대 점수는 25)에서 Logical Memory II 하위 척도(Delayed Paragraph Recall)에 대한 교육 조정 컷오프보다 1.5 SD 아래의 점수로 기록된 비정상적인 기억 기능에 의해 입증되었습니다.

       • 16년 이상의 교육을 받은 경우 8
       • 교육 8년 15년 동안 4명
       • 0 7년 교육 기간 동안 2
3. 베이스라인 이전 최소 4주 동안 기타 만성 질환의 안정적인 약리학적 치료.
4. 기준 2에 정의된 AD의 임상적 진단과 일치하고 유의미한 배타적 이상 소견 없이 스크리닝 중에 획득한 신경영상(MRI)(섹션 6.2.2, 제외 기준, 번호 4 참조).
5. 연구 파트너는 참가자와 자주 접촉하고(예: 주당 평균 10시간 이상) 프로토콜 기간 동안 모든 연구 파트너 평가에 참여할 수 있습니다.
6. PI가 결정한 테스트 절차를 준수하기에 충분한 이동성(보행 또는 보행 지원, 즉, 보행기 또는 지팡이), 시력 및 청력(보청기 허용)이 있는 일반적으로 건강합니다.
7. 모든 선별 평가를 완료할 수 있어야 합니다.
8. 집이나 지역사회에서 생활(생활 보조 가능)
9. 연구 약물을 삼킬 수 있는 능력.
10. 수정된 Hachinski 점수 ≤4
11. 서면 동의서를 제공할 수 있고 모든 연구 요구 사항 및 절차를 준수할 의사가 있음

12. 참가자는 임신, 수유 또는 가임 가능성이 없습니다.

    • 여성의 비가임 가능성은 폐경 후(24개월 이전의 마지막 자연 월경)로 정의됩니다. 폐경 상태는 혈청 FSH 또는 양측 난관 결찰 또는 자궁 절제술의 문서로 기록됩니다.
    • 가임 여성과 성관계를 가진 남성 참가자는 여성이 허용 가능한 피임 수단을 사용하지 않는 한 시험 기간 동안과 마지막 투여 후 3개월 동안 콘돔 사용에 동의해야 합니다. 허용되는 형태의 피임에는 금욕, 피임약 또는 IUD, 남성 또는 여성 콘돔, 다이어프램, 스폰지 및 자궁 경부 캡의 이중 조합이 포함됩니다.
    • 남성 참가자는 또한 마지막 투여 후 90일 동안 정자를 기증하지 않는다는 데 동의해야 합니다.

제외 기준 2단계

1. 베이스라인 이전 4주 이내에 입원 또는 만성 병용 약물 변경
2. BMI >38kg/m2 또는 체중 <50kg
3. 밀실 공포증, 금속(강자성) 이식물의 존재, 눈, 피부, 신체 또는 심장 박동 조율기에 금속 조각이나 이물질이 있는 경우와 같은 MRI 검사에 대한 모든 금기 사항.
4. 지속적인 치료 요양 시설에서 생활
5. 사전 출혈 또는 경색 >1cm3, >3개 열공 경색, 뇌 타박상, 뇌연화증, 동맥류, 혈관 기형, 경막하 혈종, 뇌수종 또는 공간 점유 병변을 포함하되 이에 국한되지 않는 중대한 이상을 나타내는 뇌의 MRI 스크리닝 (예: 수막종과 같은 농양 또는 뇌종양)

6. 다음과 일치하는 임상 또는 검사 결과:

   • 기타 원발성 신경퇴행성 질환 또는 인지장애(루이소체병, 전측두엽병, 헌팅턴병, 제이콥-크로이츠펠트병, 다운증후군, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증 등)
   • 발작 장애
   • 기타 중추신경계에 영향을 미치는 감염성, 대사성 또는 전신성 질환(매독, 현재 갑상선기능저하증, 현재 비타민 B12 결핍, 기타 검사실 이상 등)
7. 활성 주요 우울증, 정신분열증 또는 양극성 장애의 현재 DSM V 진단. 안정적인 용량의 항우울제로 성공적으로 관리되는 우울 증상이 있는 참가자는 입장이 허용됩니다.
8. 조절되지 않는 고혈압, 조절되지 않는 당뇨병 또는 중요한 심장, 폐, 신장, 간, 내분비 또는 기타 전신 질환을 포함하여 임상적으로 중요하거나 불안정한 의학적 상태로 PI의 의견으로는 참여로 인해 참가자를 위험에 빠뜨릴 수 있습니다. 연구하거나 결과에 영향을 미치거나 참가자의 연구 참여 능력을 손상시킵니다.
9. 참가자가 모든 연구 요구 사항을 완료하지 못할 수 있는 장애(예: 시각 장애, 난청, 심각한 언어 장애 등)
10. 약물의 흡수, 분포, 대사 또는 배설을 방해할 수 있는 모든 장애(예: 소장 질환, 크론병, 셀리악병 또는 간 질환)
11. 기준선 이전 12주 동안 안정적인 AD 약(아세틸콜린에스테라제 억제제 및 메만틴)을 제외한 방향성 약물
12. 지난 2년 이내에 알코올 또는 약물 남용 또는 의존의 병력(DSM IV 기준).
13. 연구 치료제의 구성 요소에 대한 의심되거나 알려진 알레르기
14. 조사자 또는 프로젝트 디렉터(PD)의 의견에 따라 참가자가 포함하기에 적합하지 않은 모든 조건
15. 연구를 방해할 수 있는 B12 또는 갑상선 기능 검사(TFT)에서 임상적으로 유의미한 이상
16. 연구 약물 투여 전 및 시험 기간 동안 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 내에 정신활성 약물(전형적인 신경이완제, 마약성 진통제, 항파킨슨병 약물, 전신 코르티코스테로이드 또는 중요한 중추 항콜린제 활성을 갖는 약물)의 사용
17. 연구 약물 투여 전 및 시험 기간 동안 2주 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 이내에 잠재적인 약물-약물 상호작용이 있는 약물 사용(이러한 약물 목록은 부록 A 참조).
18. 연구 약물 투여 전 및 시험 기간 동안 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 이내에 항응고제 사용
19. 연구 약물 투여 전 2개월 이내 및 시험 기간 동안 연구용 아밀로이드 저하 요법의 사용.
20. 스크리닝 전 및 시험 기간 동안 30일 또는 5 반감기(둘 중 더 큰 것) 이내에 다른 시험용 제제 사용
21. <1,500/마이크로리터의 절대 호중구 수로 정의되는 호중구 감소증
22. 혈소판 감소증은 혈소판 수가 <100,000/마이크로리터로 정의됩니다.
23. ULN의 1.5배를 초과하는 AST를 포함하여 선별 검사실에서 임상적으로 유의미한 이상; ALT >1.5배 ULN; 총 빌리루빈 > ULN의 1.5배; 혈청 크레아티닌 >2.0배 ULN
24. GDS 점수 ≥5 및 주요 우울증의 현재 에피소드와 일치하는 증상.