Uno studio a dose crescente multipla su volontari sani e pazienti con malattia di Alzheimer

Criteri di inclusione Fase 1:

1. Uomini o donne di età compresa tra i 50 e gli 80 anni compresi
2. Nessuna storia di compromissione cognitiva
3. In grado di fornire il consenso informato scritto e disposto a rispettare tutti i requisiti e le procedure dello studio

4. Il partecipante non è in gravidanza, in allattamento o in età fertile

   1. Il potenziale non fertile per le donne è definito come postmenopausale (le ultime mestruazioni naturali superano i 24 mesi precedenti; lo stato della menopausa sarà documentato con l'ormone follicolo-stimolante sierico (FSH) o la documentazione della legatura bilaterale delle tube o dell'isterectomia
   2. I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose a meno che la donna non utilizzi un mezzo accettabile di controllo delle nascite. Le forme accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, la pillola anticoncezionale o qualsiasi doppia combinazione di dispositivo intrauterino (IUD), preservativo maschile o femminile, diaframma, spugna e cappuccio cervicale.
   3. I partecipanti di sesso maschile devono anche accettare di non donare lo sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose.
5. Valutazione cognitiva di Montreal (MOCA) >25

Criteri di esclusione Fase 1:

1. Indice di massa corporea (BMI) >38 kg/m2 o peso corporeo <50 kg.
2. Qualsiasi malattia neurologica significativa, come AD, morbo di Parkinson, demenza multi-infartuale, malattia di Huntington, idrocefalo a pressione normale, tumore cerebrale, paralisi sopranucleare progressiva, disturbo convulsivo, ematoma subdurale, sclerosi multipla o anamnesi di trauma cranico significativo seguito da malattia neurologica persistente valori predefiniti o anomalie cerebrali strutturali note.
3. Un manuale diagnostico e statistico attuale dei disturbi mentali, quinta revisione (DSM V) diagnosi di depressione maggiore attiva, schizofrenia o disturbo bipolare. È consentito l'ingresso ai partecipanti con sintomi depressivi gestiti con successo da una dose stabile di un antidepressivo.
4. Test antidroga sulle urine positivo per anfetamine, barbiturici, benzodiazepine, cocaina, oppiacei, tetraidrocannabinolo (THC), etanolo o cotinina (sono consentite anfetamine o benzodiazepine prescritte stabili per una condizione medica non esclusiva) o test dell'etilometro positivo per alcol
5. Uso corrente di nicotina o test positivo per la cotinina nelle urine.
6. Storia di abuso o dipendenza da alcol o sostanze negli ultimi 2 anni (criteri DSM IV).
7. Condizioni mediche clinicamente significative o instabili, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato o significative malattie cardiache, polmonari, renali, epatiche, endocrine o altre malattie sistemiche secondo l'opinione del PI, possono mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione allo studio , o influenzare i risultati o la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
8. Qualsiasi disturbo che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad esempio, malattia dell'intestino tenue, morbo di Crohn, malattia celiaca o malattia del fegato).
9. Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
10. Storia di epatite B o C acuta/cronica e/o portatori di epatite B (sieropositivi per l'antigene di superficie dell'epatite B [HbsAg] o per l'anticorpo anti-epatite C [HCV]).
11. Uso di farmaci psicoattivi (neurolettici tipici, analgesici narcotici, farmaci antiparkinsoniani, corticosteroidi sistemici o farmaci con significativa attività anticolinergica centrale) entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima della somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio .
12. Uso di farmaci con potenziali interazioni farmaco-farmaco (vedere l'Appendice A per un elenco di questi farmaci) entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima della somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio.
13. Uso di anticoagulanti entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia il maggiore) prima della somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio.
14. Uso di un altro agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima dello screening e per la durata della sperimentazione.
15. Neutropenia definita come conta assoluta dei neutrofili <1.500/microlitro.
16. Trombocitopenia definita come conta piastrinica <100.000/microlitro.
17. Anomalie clinicamente significative nei laboratori di screening, inclusa l'aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN); alanina aminotransferasi (ALT) >1,5 volte ULN; bilirubina totale >1,5 volte ULN; creatinina sierica > 2,0 volte ULN.
18. Punteggio Geriatric Depression Scale (GDS) ≥5 e sintomi coerenti con un episodio attuale di depressione maggiore.

Criteri di inclusione Fase 2

1. Uomini o donne di età compresa tra 50 e 80 anni inclusi, al momento della prima dose del prodotto sperimentale (IP).

2. Diagnosi di decadimento cognitivo lieve amnesico (aMCI) o demenza lieve dovuta ad AD come definito da

   • Demenza lieve dovuta all'AD

     • Criteri clinici fondamentali del National Institute on Aging (NIA)-Alzheimer's Association per la demenza dovuta a probabile AD (McKhann 2011) e,
     • Punteggio Mini Mental Status Exam (MMSE) compreso tra 18 e 26 (inclusi)
     • Punteggio globale di valutazione clinica della demenza (CDR) di 0,5 o 1

   • aMCI da AD

     • Disturbo della memoria soggettiva preferibilmente corroborato da un informatore e,
     • Normali attività della vita quotidiana
     • Punteggio globale CDR di 0,5

     • aMCI (Petersen 2004) come evidenziato da una funzione di memoria anormale documentata da un punteggio di 1,5 SD al di sotto del limite corretto per l'istruzione sulla sottoscala Logical Memory II (Delayed Paragraph Recall) dalla Wechsler Memory Scale - Revised (il punteggio massimo è 25), e

       • 8 per 16 o più anni di istruzione
       • 4 per 8 15 anni di istruzione
       • 2 per 0 7 anni di istruzione
3. Trattamento farmacologico stabile di qualsiasi altra condizione cronica per almeno 4 settimane prima del basale.
4. Neuroimaging (MRI) ottenuto durante lo screening coerente con la diagnosi clinica di AD come definito nel Criterio 2 e senza riscontri di significative anomalie di esclusione (vedere la Sezione 6.2.2, Criteri di esclusione, Numero 4).
5. È disponibile un partner di studio che ha frequenti contatti con il partecipante (ad esempio, una media di 10 ore settimanali o più) e può partecipare a tutte le valutazioni del partner di studio per la durata del protocollo.
6. Generalmente sano con mobilità (deambulatoria o assistita da deambulazione, cioè deambulatore o bastone), vista e udito (apparecchio acustico consentito) sufficienti per il rispetto delle procedure di test come determinato dal PI.
7. Deve essere in grado di completare tutte le valutazioni di screening
8. Vivere a casa o in comunità (vita assistita accettabile)
9. Capacità di deglutire il farmaco oggetto dello studio.
10. Punteggio Hachinski modificato ≤4
11. In grado di fornire il consenso informato scritto e disposto a rispettare tutti i requisiti e le procedure dello studio

12. Il partecipante non è in gravidanza, in allattamento o in età fertile

    • Il potenziale non fertile per le donne è definito come postmenopausale (le ultime mestruazioni naturali superano i 24 mesi precedenti; lo stato della menopausa sarà documentato con FSH sierico o documentazione di legatura bilaterale delle tube o isterectomia
    • I partecipanti di sesso maschile che sono sessualmente attivi con una donna in età fertile devono accettare di utilizzare il preservativo durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose a meno che la donna non utilizzi un mezzo accettabile di controllo delle nascite. Le forme accettabili di controllo delle nascite includono l'astinenza, la pillola anticoncezionale o qualsiasi doppia combinazione di IUD, preservativo maschile o femminile, diaframma, spugna e cappuccio cervicale.
    • I partecipanti di sesso maschile devono anche accettare di non donare lo sperma per 90 giorni dopo l'ultima dose.

Criteri di esclusione Fase 2

1. Ricovero in ospedale o cambio di terapia concomitante cronica entro 4 settimane prima del basale
2. BMI >38 kg/m2 o peso corporeo <50 kg
3. Eventuali controindicazioni per studi di risonanza magnetica, come claustrofobia, presenza di impianti metallici (ferromagnetici), frammenti metallici o oggetti estranei negli occhi, nella pelle o nel corpo o un pacemaker cardiaco.
4. Vivere in una struttura di cura continua
5. Screening MRI del cervello indicativo di anomalie significative, inclusi, ma non limitati a, precedente emorragia o infarto >1 cm3, >3 infarti lacunari, contusione cerebrale, encefalomalacia, aneurisma, malformazione vascolare, ematoma subdurale, idrocefalo o lesione occupante spazio (ad esempio, ascesso o tumore al cervello come il meningioma)

6. Reperti clinici o di laboratorio coerenti con:

   • Altre malattie neurodegenerative primarie o disturbi cognitivi (malattia a corpi di Lewy, malattia lobare frontotemporale, malattia di Huntington, malattia di Jacob-Creutzfeld, sindrome di Down, malattia di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, ecc.)
   • Disturbo convulsivo
   • Altre malattie infettive, metaboliche o sistemiche che colpiscono il sistema nervoso centrale (sifilide, presente ipotiroidismo, presente carenza di vitamina B12, altre anomalie di laboratorio, ecc.)
7. Un'attuale diagnosi del DSM V di depressione maggiore attiva, schizofrenia o disturbo bipolare. È consentito l'ingresso ai partecipanti con sintomi depressivi gestiti con successo da una dose stabile di un antidepressivo.
8. Condizione medica clinicamente significativa o instabile, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato o significativa malattia cardiaca, polmonare, renale, epatica, endocrina o di altro tipo che, a giudizio del PI, può mettere a rischio il partecipante a causa della partecipazione al studio, o influenzare i risultati, o compromettere la capacità del partecipante di partecipare allo studio.
9. Disabilità che può impedire al partecipante di completare tutti i requisiti di studio (ad esempio, cecità, sordità, grave difficoltà linguistica, ecc.)
10. Qualsiasi disturbo che potrebbe interferire con l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di farmaci (ad esempio, malattia dell'intestino tenue, morbo di Crohn, malattia celiaca o malattia del fegato).
11. Farmaci nootropici ad eccezione dei farmaci stabili per l'AD (inibitori dell'acetilcolinesterasi e memantina) per 12 settimane prima del basale
12. Storia di abuso o dipendenza da alcol o sostanze negli ultimi 2 anni (criteri DSM IV).
13. Allergia sospetta o nota a qualsiasi componente dei trattamenti in studio
14. Qualsiasi condizione che, a giudizio del ricercatore o del Direttore del Progetto (PD), renda il partecipante non idoneo all'inclusione
15. Anomalie clinicamente significative nei test di B12 o di funzionalità tiroidea (TFT) che potrebbero interferire con lo studio
16. Uso di farmaci psicoattivi (neurolettici tipici, analgesici narcotici, farmaci antiparkinsoniani, corticosteroidi sistemici o farmaci con significativa attività anticolinergica centrale) entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima della somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio
17. Uso di farmaci con potenziali interazioni farmaco-farmaco (vedere l'Appendice A per un elenco di questi farmaci) entro 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima della somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio.
18. Uso di anticoagulanti entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima della somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio
19. Uso di terapie sperimentali per la riduzione dell'amiloide entro 2 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio e per la durata dello studio.
20. Uso di un altro agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite (qualunque sia maggiore) prima dello screening e per la durata della sperimentazione
21. Neutropenia definita come conta assoluta dei neutrofili <1.500/microlitro
22. Trombocitopenia definita come conta piastrinica <100.000/microlitro.
23. Anomalie clinicamente significative nei laboratori di screening, tra cui AST > 1,5 volte ULN; ALT > 1,5 volte l'ULN; bilirubina totale >1,5 volte ULN; creatinina sierica > 2,0 volte ULN
24. Punteggio GDS ≥5 e sintomi coerenti con un episodio attuale di depressione maggiore.