Wielokrotne badanie dawek rosnących u zdrowych ochotników i pacjentów z chorobą Alzheimera

Kryteria włączenia Etap 1:

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 50 do 80 lat włącznie
2. Brak historii zaburzeń funkcji poznawczych
3. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i chętny do przestrzegania wszystkich wymagań i procedur badawczych

4. Uczestnik nie jest w ciąży, nie karmi piersią ani nie może zajść w ciążę

   1. Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę, definiuje się jako kobiety po menopauzie (ostatnia naturalna miesiączka wcześniej niż 24 miesiące; stan menopauzy zostanie udokumentowany na podstawie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy lub dokumentacji obustronnego podwiązania jajowodów lub histerektomii
   2. Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, chyba że kobieta stosuje akceptowalną metodę antykoncepcji. Dopuszczalne formy kontroli urodzeń obejmują abstynencję, pigułki antykoncepcyjne lub dowolną podwójną kombinację wkładki wewnątrzmacicznej (IUD), prezerwatywy męskiej lub żeńskiej, diafragmy, gąbki i kapturka naszyjkowego.
   3. Uczestnicy płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez 90 dni po ostatniej dawce.
5. Montrealska ocena funkcji poznawczych (MOCA) >25

Kryteria wykluczenia Etap 1:

1. Wskaźnik masy ciała (BMI) >38 kg/m2 lub masa ciała <50 kg.
2. Każda istotna choroba neurologiczna, taka jak AD, choroba Parkinsona, otępienie wielozawałowe, choroba Huntingtona, wodogłowie z normalnym ciśnieniem, guz mózgu, postępujące porażenie nadjądrowe, napad drgawkowy, krwiak podtwardówkowy, stwardnienie rozsiane lub znaczny uraz głowy w wywiadzie, po którym występują utrzymujące się objawy neurologiczne domyślne lub znane nieprawidłowości strukturalne mózgu.
3. Aktualny podręcznik diagnostyczno-statystyczny zaburzeń psychicznych, piąta wersja (DSM V) diagnoza aktywnej dużej depresji, schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Wstęp mają uczestnicy z objawami depresyjnymi skutecznie leczonymi stabilną dawką leku przeciwdepresyjnego.
4. Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków w moczu na obecność amfetamin, barbituranów, benzodiazepin, kokainy, opiatów, tetrahydrokannabinolu (THC), etanolu lub kotyniny (dozwolone są stabilne przepisane amfetaminy lub benzodiazepiny w przypadku stanu chorobowego niewykluczającego) lub pozytywny wynik testu alkomatem
5. Obecne używanie nikotyny lub pozytywny wynik testu na obecność kotyniny w moczu.
6. Historia nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 2 lat (kryteria DSM IV).
7. Klinicznie istotny lub niestabilny stan zdrowia, w tym niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, niekontrolowana cukrzyca lub istotna choroba serca, płuc, nerek, wątroby, układu hormonalnego lub inna choroba ogólnoustrojowa w opinii PI może narazić uczestnika na ryzyko z powodu udziału w badaniu lub wpływać na wyniki lub zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
8. Wszelkie zaburzenia, które mogą zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków (np. choroba jelita cienkiego, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia lub choroby wątroby).
9. Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
10. Historia ostrego/przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C i/lub nosicieli wirusowego zapalenia wątroby typu B (serododatni w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HbsAg] lub przeciwciał przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C [HCV]).
11. Stosowanie leków psychoaktywnych (typowych neuroleptyków, narkotycznych leków przeciwbólowych, leków przeciw chorobie Parkinsona, ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub leków o znacznej aktywności antycholinergicznej ośrodkowej) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania .
12. Stosowanie leków, które mogą wchodzić w interakcje lek-lek (lista tych leków znajduje się w Załączniku A) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania.
13. Stosowanie antykoagulantów w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania.
14. Zastosowanie innego badanego środka w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym i na czas trwania badania.
15. Neutropenia zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofilów <1500/mikrolitr.
16. Małopłytkowość zdefiniowana jako liczba płytek krwi <100 000/mikrolitr.
17. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniach przesiewowych w laboratoriach, w tym aminotransferaza asparaginianowa (AST) >1,5-krotność górnej granicy normy (GGN); aminotransferaza alaninowa (ALT) >1,5 razy GGN; bilirubina całkowita >1,5 razy GGN; kreatynina w surowicy >2,0 razy GGN.
18. Wynik w Geriatrycznej Skali Depresji (GDS) ≥5 i objawy zgodne z aktualnym epizodem dużej depresji.

Kryteria włączenia Etap 2

1. Mężczyźni lub kobiety w wieku od 50 do 80 lat włącznie, w momencie podania pierwszej dawki badanego produktu (IP).

2. Rozpoznanie amnestycznego łagodnego zaburzenia funkcji poznawczych (aMCI) lub łagodnego otępienia spowodowanego AD, zgodnie z definicją

   • Łagodna demencja spowodowana AD

     • National Institute on Aging (NIA)-Alzheimer's Association podstawowe kryteria kliniczne demencji spowodowanej prawdopodobną chorobą Alzheimera (McKhann 2011) oraz,
     • Wynik Mini Mental Status Exam (MMSE) od 18 do 26 (włącznie)
     • Ogólny wynik oceny klinicznej demencji (CDR) 0,5 lub 1

   • aMCI z powodu AD

     • Subiektywna skarga na pamięć, najlepiej potwierdzona przez informatora oraz,
     • Zwykłe czynności życia codziennego
     • Ogólny wynik CDR 0,5

     • aMCI (Petersen 2004) o czym świadczy nieprawidłowa funkcja pamięci udokumentowana wynikiem 1,5 odchylenia standardowego poniżej wartości granicznej skorygowanej o wykształcenie w podskali pamięci logicznej II (opóźnione przywoływanie akapitów) z poprawionej skali pamięci Wechslera (maksymalny wynik to 25), oraz

       • 8 za 16 lub więcej lat nauki
       • 4 za 8 15 lat nauki
       • 2 za 0 7 lat nauki
3. Stabilne leczenie farmakologiczne wszelkich innych chorób przewlekłych przez co najmniej 4 tygodnie przed punktem wyjściowym.
4. Neuroobrazowanie (MRI) uzyskane podczas badań przesiewowych zgodne z rozpoznaniem klinicznym AD, jak określono w Kryteriach 2 i bez stwierdzenia istotnych nieprawidłowości wykluczających (patrz Sekcja 6.2.2, Kryteria wykluczenia, Numer 4).
5. Dostępny jest partner badania, który ma częsty kontakt z uczestnikiem (np. średnio 10 godzin tygodniowo lub więcej) i może uczestniczyć we wszystkich ocenach partnera badania w czasie trwania protokołu.
6. Ogólnie zdrowy, z możliwością poruszania się (poruszający się lub poruszający się z pomocą ambulatoryjną, tj. chodzik lub laska), wzrokiem i słuchem (dopuszczalny aparat słuchowy) wystarczającymi do przestrzegania procedur testowych określonych przez PI.
7. Musi być w stanie ukończyć wszystkie oceny przesiewowe
8. Mieszkanie w domu lub w społeczności (dopuszczalne mieszkanie wspomagane)
9. Zdolność do połykania badanego leku.
10. Zmodyfikowany wynik Hachinskiego ≤4
11. Zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody i chętny do przestrzegania wszystkich wymagań i procedur badawczych

12. Uczestnik nie jest w ciąży, nie karmi piersią ani nie może zajść w ciążę

    • Kobiety, które nie są w stanie zajść w ciążę definiuje się jako kobiety po menopauzie (ostatnia naturalna miesiączka wcześniej niż 24 miesiące; stan menopauzy zostanie udokumentowany za pomocą FSH w surowicy lub dokumentacji obustronnego podwiązania jajowodów lub histerektomii)
    • Uczestnicy płci męskiej, którzy są aktywni seksualnie z kobietą w wieku rozrodczym, muszą wyrazić zgodę na stosowanie prezerwatyw podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki, chyba że kobieta stosuje akceptowalną metodę antykoncepcji. Dopuszczalne formy kontroli urodzeń obejmują abstynencję, pigułki antykoncepcyjne lub dowolną podwójną kombinację wkładki domacicznej, męskiej lub żeńskiej prezerwatywy, diafragmy, gąbki i kapturka naszyjkowego.
    • Uczestnicy płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia przez 90 dni po ostatniej dawce.

Kryteria wykluczenia Etap 2

1. Hospitalizacja lub zmiana przewlekłego leczenia towarzyszącego w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym
2. BMI >38 kg/m2 lub masa ciała <50 kg
3. Wszelkie przeciwwskazania do badań MRI, takie jak klaustrofobia, obecność metalowych (ferromagnetycznych) implantów, fragmentów metalu lub ciał obcych w oczach, skórze lub ciele lub rozrusznika serca.
4. Zamieszkanie w placówce opieki ciągłej
5. Badanie przesiewowe MRI mózgu wskazujące na istotne nieprawidłowości, w tym między innymi wcześniejszy krwotok lub zawał >1 cm3, >3 zawały lakunarne, stłuczenie mózgu, rozmiękanie mózgu, tętniak, malformację naczyniową, krwiak podtwardówkowy, wodogłowie lub zmianę zajmującą przestrzeń (np. ropień lub guz mózgu, taki jak oponiak)

6. Wyniki kliniczne lub laboratoryjne zgodne z:

   • Inna pierwotna choroba neurodegeneracyjna lub zaburzenie poznawcze (choroba ciał Lewy'ego, choroba płata czołowo-skroniowego, choroba Huntingtona, choroba Jacoba-Creutzfelda, zespół Downa, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne itp.)
   • Zaburzenie napadowe
   • Inne choroby zakaźne, metaboliczne lub ogólnoustrojowe wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (kiła, obecna niedoczynność tarczycy, obecny niedobór witaminy B12, inne nieprawidłowości laboratoryjne itp.)
7. Aktualna diagnoza DSM V aktywnej dużej depresji, schizofrenii lub choroby afektywnej dwubiegunowej. Wstęp mają uczestnicy z objawami depresyjnymi skutecznie leczonymi stabilną dawką leku przeciwdepresyjnego.
8. Klinicznie istotny lub niestabilny stan zdrowia, w tym niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana cukrzyca lub istotna choroba serca, płuc, nerek, wątroby, endokrynologiczna lub inna ogólnoustrojowa choroba, która w opinii PI może narazić uczestnika na ryzyko z powodu udziału w badania, wpływać na wyniki lub osłabiać zdolność uczestnika do udziału w badaniu.
9. Niepełnosprawność, która może uniemożliwić uczestnikowi ukończenie wszystkich wymagań studiów (np. ślepota, głuchota, poważne trudności językowe itp.)
10. Wszelkie zaburzenia, które mogą zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leków (np. choroba jelita cienkiego, choroba Leśniowskiego-Crohna, celiakia lub choroby wątroby).
11. Leki nootropowe z wyjątkiem stabilnych leków AD (inhibitory acetylocholinoesterazy i memantyna) przez 12 tygodni przed punktem wyjściowym
12. Historia nadużywania lub uzależnienia od alkoholu lub substancji psychoaktywnych w ciągu ostatnich 2 lat (kryteria DSM IV).
13. Podejrzenie lub stwierdzona alergia na którykolwiek składnik badanych leków
14. Każdy stan, który w opinii badacza lub Dyrektora Projektu (PD) powoduje, że uczestnik nie nadaje się do włączenia
15. Klinicznie istotne nieprawidłowości w testach B12 lub czynności tarczycy (TFT), które mogą zakłócać badanie
16. Stosowanie leków psychoaktywnych (typowych neuroleptyków, narkotycznych leków przeciwbólowych, leków przeciw chorobie Parkinsona, ogólnoustrojowych kortykosteroidów lub leków o znacznej aktywności antycholinergicznej ośrodkowej) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania
17. Stosowanie leków, które mogą wchodzić w interakcje lek-lek (lista tych leków znajduje się w Załączniku A) w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania.
18. Stosowanie antykoagulantów w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem badanego leku i podczas trwania badania
19. Stosowanie eksperymentalnych terapii obniżających poziom amyloidu w ciągu 2 miesięcy przed podaniem badanego leku i przez cały czas trwania badania.
20. Zastosowanie innego badanego środka w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym i na czas trwania badania
21. Neutropenia zdefiniowana jako bezwzględna liczba neutrofilów <1500/mikrolitr
22. Małopłytkowość zdefiniowana jako liczba płytek krwi <100 000/mikrolitr.
23. Klinicznie istotne nieprawidłowości w badaniach przesiewowych w laboratoriach, w tym AST >1,5 razy GGN; AlAT >1,5 razy GGN; bilirubina całkowita >1,5 razy GGN; kreatynina w surowicy >2,0 razy GGN
24. Wynik GDS ≥5 i objawy zgodne z aktualnym epizodem dużej depresji.