Studie vícenásobné vzestupné dávky u zdravých dobrovolníků a pacientů s Alzheimerovou chorobou

Fáze 1 kritérií pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku 50 až 80 let včetně
2. Bez anamnézy kognitivní poruchy
3. Schopný poskytnout písemný informovaný souhlas a ochotný splnit všechny požadavky a postupy studie

4. Účastnice není těhotná, nekojící ani ve fertilním věku

   1. Neplodnost u žen je definována jako postmenopauzální (poslední přirozená menstruace před více než 24 měsíci; menopauzální stav bude dokumentován sérovým folikuly stimulujícím hormonem (FSH) nebo dokumentací bilaterální tubární ligace nebo hysterektomie
   2. Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce, pokud žena nepoužívá přijatelné prostředky antikoncepce. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří abstinence, antikoncepční pilulky nebo jakákoli dvojkombinace nitroděložního tělíska (IUD), mužský nebo ženský kondom, bránice, houba a cervikální čepice.
   3. Mužští účastníci musí také souhlasit, že nebudou darovat sperma po dobu 90 dnů po poslední dávce.
5. Montrealské kognitivní hodnocení (MOCA) >25

Fáze 1 kritérií vyloučení:

1. Index tělesné hmotnosti (BMI) >38 kg/m2 nebo tělesná hmotnost <50 kg.
2. Jakékoli významné neurologické onemocnění, jako je AD, Parkinsonova choroba, multiinfarktová demence, Huntingtonova choroba, hydrocefalus normálního tlaku, mozkový nádor, progresivní supranukleární obrna, záchvatová porucha, subdurální hematom, roztroušená skleróza nebo anamnéza významného poranění hlavy s následným přetrvávajícím neurologickým onemocněním výchozí nebo známé strukturální abnormality mozku.
3. Aktuální diagnostický a statistický manuál duševních poruch, pátá revize (DSM V) diagnostiky aktivní velké deprese, schizofrenie nebo bipolární poruchy. Vstup je povolen účastníkům s depresivními příznaky úspěšně zvládnutými stabilní dávkou antidepresiva.
4. Pozitivní vyšetření moči na amfetaminy, barbituráty, benzodiazepiny, kokain, opiáty, tetrahydrokanabinol (THC), etanol nebo kotinin (stabilně předepsané amfetaminy nebo benzodiazepiny jsou povoleny pro nevylučující zdravotní stav) nebo pozitivní dechový test na alkohol
5. Současné užívání nikotinu nebo pozitivní test na kotinin v moči.
6. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek nebo závislosti během posledních 2 let (kritéria DSM IV).
7. Klinicky významný nebo nestabilní zdravotní stav, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu nebo významného srdečního, plicního, renálního, jaterního, endokrinního nebo jiného systémového onemocnění podle názoru PI, může buď vystavit účastníka riziku kvůli účasti ve studii , nebo ovlivnit výsledky nebo schopnost účastníka zúčastnit se studie.
8. Jakákoli porucha, která by mohla narušit vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (např. onemocnění tenkého střeva, Crohnova choroba, celiakie nebo onemocnění jater).
9. Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).
10. Akutní/chronická hepatitida B nebo C a/nebo nosiči hepatitidy B v anamnéze (séropozitivní na povrchový antigen hepatitidy B [HbsAg] nebo protilátky proti hepatitidě C [HCV]).
11. Užívání psychoaktivních léků (typická neuroleptika, narkotická analgetika, antiparkinsonika, systémové kortikosteroidy nebo léky s významnou centrální anticholinergní aktivitou) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie .
12. Užívání léků s potenciálními interakcemi lék-lék (seznam těchto léků viz Příloha A) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie.
13. Použití antikoagulancií během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie.
14. Použití jiné zkoumané látky během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před screeningem a po dobu trvání studie.
15. Neutropenie definovaná jako absolutní počet neutrofilů < 1 500/mikrolitr.
16. Trombocytopenie definovaná jako počet krevních destiček <100 000/mikrolitr.
17. Klinicky významné abnormality ve screeningových laboratořích, včetně aspartátaminotransferázy (AST) >1,5násobek horní hranice normy (ULN); alaninaminotransferáza (ALT) >1,5 krát ULN; celkový bilirubin >1,5krát ULN; sérový kreatinin >2,0 krát ULN.
18. Skóre geriatrické deprese (GDS) ≥5 a symptomy odpovídající aktuální epizodě velké deprese.

Fáze 2 kritérií pro zařazení

1. Muži nebo ženy ve věku 50 až 80 let včetně v době první dávky hodnoceného přípravku (IP).

2. Diagnóza buď amnestické mírné kognitivní poruchy (aMCI) nebo mírné demence způsobené AD, jak je definováno

   • Mírná demence v důsledku AD

     • Základní klinická kritéria Národního institutu pro stárnutí (NIA)-Alzheimer's Association pro demenci způsobenou pravděpodobnou AD (McKhann 2011) a,
     • Skóre testu Mini Mental Status Exam (MMSE) mezi 18 a 26 (včetně)
     • Globální skóre klinického hodnocení demence (CDR) 0,5 nebo 1

   • aMCI kvůli AD

     • Stížnost na subjektivní paměť nejlépe potvrzená informátorem a
     • Běžné činnosti každodenního života
     • CDR globální skóre 0,5

     • aMCI (Petersen 2004), o čemž svědčí abnormální paměťová funkce dokumentovaná skórem 1,5 SD pod hranicí upravenou vzděláním na subškále Logical Memory II (Delayed Parall Recall) z Wechslerovy škály paměti – revidováno (maximální skóre je 25), a

       • 8 na 16 a více let vzdělávání
       • 4 za 8 15 let vzdělání
       • 2 za 0 7 let vzdělání
3. Stabilní farmakologická léčba jakýchkoli jiných chronických stavů po dobu nejméně 4 týdnů před výchozím stavem.
4. Neuroimaging (MRI) získaný během screeningu v souladu s klinickou diagnózou AD, jak je definována v kritériu 2, a bez nálezů významných vylučujících abnormalit (viz část 6.2.2, vylučovací kritéria, číslo 4).
5. K dispozici je studijní partner, který je s účastníkem v častém kontaktu (např. průměrně 10 hodin týdně nebo více) a může se účastnit všech hodnocení partnerů studie po dobu trvání protokolu.
6. Obecně zdravý s pohyblivostí (chodící nebo ambulantně, tj. chodící nebo hůlka), zrakem a sluchem (přípustné naslouchací pomůcky) dostatečné pro vyhovění testovacím postupům stanoveným PI.
7. Musí být schopen dokončit všechna screeningová hodnocení
8. Žít doma nebo v komunitě (asistované bydlení přijatelné)
9. Schopnost polykat studované léky.
10. Modifikované Hachinski skóre ≤4
11. Schopný poskytnout písemný informovaný souhlas a ochotný splnit všechny požadavky a postupy studie

12. Účastnice není těhotná, nekojící ani ve fertilním věku

    • Neplodnost u žen je definována jako postmenopauzální (poslední přirozená menstruace před více než 24 měsíci; menopauzální stav bude dokumentován sérovým FSH nebo dokumentací bilaterální tubární ligace nebo hysterektomie
    • Mužští účastníci, kteří jsou sexuálně aktivní se ženou ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním kondomu během studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce, pokud žena nepoužívá přijatelné prostředky antikoncepce. Přijatelné formy antikoncepce zahrnují abstinenci, antikoncepční pilulky nebo jakoukoli dvojkombinaci nitroděložního tělíska, mužského nebo ženského kondomu, bránice, houby a cervikálního uzávěru.
    • Mužští účastníci musí také souhlasit, že nebudou darovat sperma po dobu 90 dnů po poslední dávce.

Kritéria vyloučení Fáze 2

1. Hospitalizace nebo změna chronické souběžné medikace během 4 týdnů před výchozím stavem
2. BMI >38 kg/m2 nebo tělesná hmotnost <50 kg
3. Jakékoli kontraindikace pro MRI studie, jako je klaustrofobie, přítomnost kovových (feromagnetických) implantátů, kovových úlomků nebo cizích předmětů v očích, kůži nebo těle nebo kardiostimulátor.
4. Bydlení v nepřetržitém pečovatelském zařízení
5. Screening MRI mozku svědčící o významné abnormalitě, včetně, ale bez omezení na předchozí krvácení nebo infarkt >1 cm3, >3 lakunární infarkty, mozková kontuze, encefalomalacie, aneuryzma, vaskulární malformace, subdurální hematom, hydrocefalus nebo léze zabírající prostor (např. absces nebo mozkový nádor, jako je meningiom)

6. Klinické nebo laboratorní nálezy v souladu s:

   • Jiné primární neurodegenerativní onemocnění nebo kognitivní porucha (choroba s Lewyho tělísky, frontotemporální lobární choroba, Huntingtonova choroba, Jacob-Creutzfeldova choroba, Downův syndrom, Parkinsonova choroba, amyotrofická laterální skleróza atd.)
   • Záchvatová porucha
   • Jiná infekční, metabolická nebo systémová onemocnění postihující centrální nervový systém (syfilis, přítomná hypotyreóza, přítomný nedostatek vitaminu B12, jiné laboratorní abnormality atd.)
7. Současná diagnóza DSM V aktivní velké deprese, schizofrenie nebo bipolární poruchy. Vstup je povolen účastníkům s depresivními příznaky úspěšně zvládnutými stabilní dávkou antidepresiva.
8. Klinicky významný nebo nestabilní zdravotní stav, včetně nekontrolované hypertenze, nekontrolovaného diabetu nebo významného srdečního, plicního, ledvinového, jaterního, endokrinního nebo jiného systémového onemocnění, které podle názoru PI může účastníka vystavit riziku z důvodu účasti na studovat, nebo ovlivňovat výsledky nebo zhoršovat schopnost účastníka účastnit se studie.
9. Postižení, které může účastníkovi bránit ve splnění všech studijních požadavků (např. slepota, hluchota, vážné jazykové potíže atd.)
10. Jakákoli porucha, která by mohla narušit vstřebávání, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (např. onemocnění tenkého střeva, Crohnova choroba, celiakie nebo onemocnění jater).
11. Nootropika kromě stabilních léků proti AD (inhibitory acetylcholinesterázy a memantinu) po dobu 12 týdnů před výchozí hodnotou
12. Anamnéza zneužívání alkoholu nebo návykových látek nebo závislosti během posledních 2 let (kritéria DSM IV).
13. Podezřelá nebo známá alergie na kteroukoli složku studované léčby
14. Jakákoli podmínka, která podle názoru řešitele nebo ředitele projektu (PD) činí účastníka nevhodným pro zařazení
15. Klinicky významné abnormality v B12 nebo testech funkce štítné žlázy (TFT), které mohou interferovat se studií
16. Užívání psychoaktivních léků (typická neuroleptika, narkotická analgetika, antiparkinsonika, systémové kortikosteroidy nebo léky s významnou centrální anticholinergní aktivitou) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie
17. Užívání léků s potenciálními interakcemi lék-lék (seznam těchto léků viz Příloha A) během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie.
18. Použití antikoagulancií během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je větší) před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie
19. Použití zkoumaných terapií snižujících hladinu amyloidu během 2 měsíců před podáním studovaného léku a po dobu trvání studie.
20. Použití jiného hodnoceného činidla během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem a po dobu trvání studie
21. Neutropenie definovaná jako absolutní počet neutrofilů < 1 500/mikrolitr
22. Trombocytopenie definovaná jako počet krevních destiček <100 000/mikrolitr.
23. Klinicky významné abnormality ve screeningových laboratořích, včetně AST >1,5krát ULN; ALT >1,5krát ULN; celkový bilirubin >1,5krát ULN; sérový kreatinin > 2,0 krát ULN
24. GDS skóre ≥5 a symptomy odpovídající aktuální epizodě velké deprese.