En undersøgelse med flere stigende doser i raske frivillige og patienter med Alzheimers sygdom

Inklusionskriterier trin 1:

1. Mænd eller kvinder mellem 50 og 80 år inklusive
2. Ingen historie med kognitiv svækkelse
3. I stand til at give skriftligt informeret samtykke og villig til at overholde alle undersøgelseskrav og procedurer

4. Deltageren er ikke gravid, ammende eller i den fødedygtige alder

   1. Ikke-fertilitet for kvinder defineres som postmenopausal (sidste naturlige menstruation mere end 24 måneder før; menopausal status vil blive dokumenteret med serum follikelstimulerende hormon (FSH) eller dokumentation af bilateral tubal ligering eller hysterektomi
   2. Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge kondom under forsøget og i 3 måneder efter den sidste dosis, medmindre kvinden bruger en acceptabel præventionsmetode. Acceptable former for prævention omfatter abstinens, p-piller eller en hvilken som helst dobbeltkombination af intrauterin enhed (IUD), mandlig eller kvindelig kondom, mellemgulv, svamp og cervikal hætte.
   3. Mandlige deltagere skal også acceptere ikke at donere sæd i 90 dage efter sidste dosis.
5. Montreal Cognitive Assessment (MOCA) >25

Eksklusionskriterier, trin 1:

1. Body mass index (BMI) >38 kg/m2 eller kropsvægt <50 kg.
2. Enhver signifikant neurologisk sygdom, såsom AD, Parkinsons sygdom, multi-infarkt demens, Huntingtons sygdom, normalt tryk hydrocephalus, hjernetumor, progressiv supranukleær parese, anfaldslidelse, subduralt hæmatom, multipel sklerose eller historie med betydelig hovedtraume efterfulgt af vedvarende neurologisk sygdom. defaults eller kendte strukturelle hjerneabnormiteter.
3. En aktuel diagnostisk og statistisk manual for psykiske lidelser, femte revision (DSM V) diagnose af aktiv svær depression, skizofreni eller bipolar lidelse. Deltagere med depressive symptomer, som med succes håndteres med en stabil dosis af et antidepressivum, får adgang.
4. Positiv urinmedicinsk screening for amfetaminer, barbiturater, benzodiazepiner, kokain, opiater, tetrahydrocannabinol (THC), ethanol eller cotinin (stabile ordinerede amfetaminer eller benzodiazepiner til en ikke-eksklusiv medicinsk tilstand er tilladt) eller positiv alkoholalkotest
5. Nuværende nikotinbrug eller positiv urin-kotinintest.
6. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed inden for de seneste 2 år (DSM IV-kriterier).
7. Klinisk signifikant eller ustabil medicinsk tilstand, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes eller signifikant hjerte-, lunge-, nyre-, lever-, endokrin eller anden systemisk sygdom efter PI'erens opfattelse, kan enten bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen , eller påvirke resultaterne, eller deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
8. Enhver lidelse, der kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (f.eks. tyndtarmssygdom, Crohns sygdom, cøliaki eller leversygdom).
9. Seropositiv for human immundefektvirus (HIV).
10. Anamnese med akut/kronisk hepatitis B eller C og/eller bærere af hepatitis B (seropositiv for hepatitis B overfladeantigen [HbsAg] eller anti-hepatitis C [HCV] antistof).
11. Anvendelse af psykoaktive lægemidler (typiske neuroleptika, narkotiske analgetika, antiparkinsonmedicin, systemiske kortikosteroider eller medicin med signifikant central antikolinerg aktivitet) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) forud for studiets lægemiddeladministration og under forsøgets varighed .
12. Brug af medicin med potentielle lægemiddelinteraktioner (se appendiks A for en liste over disse lægemidler) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) før indgivelse af undersøgelseslægemiddel og under forsøgets varighed.
13. Anvendelse af antikoagulantia inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) forud for administration af studielægemidlet og under forsøgets varighed.
14. Brug af et andet forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) før screening og under forsøgets varighed.
15. Neutropeni defineret som et absolut antal neutrofiler på <1.500/mikroliter.
16. Trombocytopeni defineret som trombocyttal <100.000/mikroliter.
17. Klinisk signifikante abnormiteter i screeninglaboratorier, inklusive aspartataminotransferase (AST) >1,5 gange den øvre normalgrænse (ULN); alaninaminotransferase (ALT) >1,5 gange ULN; total bilirubin >1,5 gange ULN; serumkreatinin >2,0 gange ULN.
18. Geriatrisk depressionsskala (GDS) score på ≥5 og symptomer i overensstemmelse med en aktuel episode af svær depression.

Inklusionskriterier Fase 2

1. Mænd eller kvinder mellem 50 og 80 år inklusive, på tidspunktet for første dosis af forsøgsprodukt (IP).

2. Diagnose af enten amnestisk mild kognitiv svækkelse (aMCI) eller mild demens på grund af AD som defineret af

   • Mild demens på grund af AD

     • National Institute on Aging (NIA)-Alzheimer's Association centrale kliniske kriterier for demens på grund af sandsynlig AD (McKhann 2011) og,
     • Mini Mental Status Exam (MMSE) score mellem 18 og 26 (inklusive)
     • Clinical Dementia Rating (CDR) global score på 0,5 eller 1

   • aMCI på grund af AD

     • Subjektiv hukommelsesklage helst bekræftet af en informant og,
     • Normale aktiviteter i dagligdagen
     • CDR global score på 0,5

     • aMCI (Petersen 2004) som bevist af unormal hukommelsesfunktion dokumenteret ved at score 1,5 SD under uddannelsesjusteret cutoff på Logical Memory II-underskalaen (Delayed Paragraph Recall) fra Wechsler Memory Scale - Revideret (den maksimale score er 25), og

       • 8 for 16 eller flere års uddannelse
       • 4 for 8 15 års uddannelse
       • 2 for 0 7 års uddannelse
3. Stabil farmakologisk behandling af enhver anden kronisk tilstand i mindst 4 uger før baseline.
4. Neuroimaging (MRI) opnået under screening i overensstemmelse med den kliniske diagnose af AD som defineret i kriterium 2 og uden fund af væsentlige udelukkelsesabnormaliteter (se afsnit 6.2.2, eksklusionskriterier, nummer 4).
5. En studiepartner er tilgængelig, som har hyppig kontakt med deltageren (f.eks. i gennemsnit 10 timer om ugen eller mere), og som kan deltage i alle undersøgelsespartneres vurderinger i protokollens varighed.
6. Generelt sund med mobilitet (ambulant eller ambulant-støttet, dvs. rollator eller stok), syn og hørelse (høreapparat tilladt) tilstrækkelig til at overholde testprocedurer som bestemt af PI.
7. Skal kunne gennemføre alle screeningsevalueringer
8. At bo hjemme eller i samfundet (assistance acceptabelt)
9. Evne til at sluge studiemedicin.
10. Ændret Hachinski-score ≤4
11. I stand til at give skriftligt informeret samtykke og villig til at overholde alle undersøgelseskrav og procedurer

12. Deltageren er ikke gravid, ammende eller i den fødedygtige alder

    • Ikke-fertilitet for kvinder er defineret som postmenopausal (sidste naturlige menstruation mere end 24 måneder før; menopausal status vil blive dokumenteret med serum FSH eller dokumentation for bilateral tubal ligering eller hysterektomi
    • Mandlige deltagere, der er seksuelt aktive med en kvinde i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge kondom under forsøget og i 3 måneder efter den sidste dosis, medmindre kvinden bruger en acceptabel præventionsmetode. Acceptable former for prævention omfatter abstinens, p-piller eller en hvilken som helst dobbeltkombination af spiral, kondom til mænd eller kvinder, mellemgulv, svamp og cervikal hætte.
    • Mandlige deltagere skal også acceptere ikke at donere sæd i 90 dage efter sidste dosis.

Eksklusionskriterier Fase 2

1. Hospitalsindlæggelse eller ændring af kronisk samtidig medicin inden for 4 uger før baseline
2. BMI >38 kg/m2 eller kropsvægt <50 kg
3. Eventuelle kontraindikationer for MR-undersøgelser, såsom klaustrofobi, tilstedeværelsen af ​​metal (ferromagnetiske) implantater, metalfragmenter eller fremmedlegemer i øjnene, huden eller kroppen eller en pacemaker.
4. Bor på et kontinuerligt plejehjem
5. Screening af MR af hjernen, der indikerer signifikant abnormitet, inklusive, men ikke begrænset til, tidligere blødning eller infarkt >1 cm3, >3 lakunære infarkter, cerebral kontusion, encephalomalaci, aneurisme, vaskulær misdannelse, subduralt hæmatom, hydrocephalus eller pladsoptagende læsion (f.eks. byld eller hjernetumor såsom meningeom)

6. Kliniske eller laboratoriefund i overensstemmelse med:

   • Anden primær neurodegenerativ sygdom eller kognitiv lidelse (Lewy body-sygdom, frontotemporal lobar sygdom, Huntingtons sygdom, Jacob-Creutzfelds sygdom, Downs syndrom, Parkinsons sygdom, amyotrofisk lateral sklerose osv.)
   • Anfaldsforstyrrelse
   • Andre infektionssygdomme, metaboliske eller systemiske sygdomme, der påvirker centralnervesystemet (syfilis, nuværende hypothyroidisme, nuværende vitamin B12-mangel, andre laboratorieabnormiteter osv.)
7. En aktuel DSM V-diagnose af aktiv svær depression, skizofreni eller bipolar lidelse. Deltagere med depressive symptomer, som med succes håndteres med en stabil dosis af et antidepressivum, får adgang.
8. Klinisk signifikant eller ustabil medicinsk tilstand, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes eller signifikant hjerte-, lunge-, nyre-, lever-, endokrin eller anden systemisk sygdom, som efter PI'erens opfattelse enten kan bringe deltageren i fare på grund af deltagelse i undersøgelse, eller påvirke resultaterne, eller forringe deltagerens mulighed for at deltage i undersøgelsen.
9. Handicap, der kan forhindre deltageren i at opfylde alle studiekrav (f.eks. blindhed, døvhed, alvorlige sprogvanskeligheder osv.)
10. Enhver lidelse, der kan forstyrre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (f.eks. tyndtarmssygdom, Crohns sygdom, cøliaki eller leversygdom).
11. Nootropiske lægemidler undtagen stabile AD-medicin (acetylcholinesterasehæmmere og memantin) i 12 uger før baseline
12. Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug eller afhængighed inden for de seneste 2 år (DSM IV-kriterier).
13. Mistænkt eller kendt allergi over for komponenter i undersøgelsesbehandlingerne
14. Enhver tilstand, som efter efterforskerens eller projektdirektørens (PD) vurdering gør deltageren uegnet til inklusion
15. Klinisk signifikante abnormiteter i B12 eller skjoldbruskkirtelfunktionstests (TFT'er), der kan interferere med undersøgelsen
16. Anvendelse af psykoaktive lægemidler (typiske neuroleptika, narkotiske analgetika, antiparkinsonmedicin, systemiske kortikosteroider eller medicin med signifikant central antikolinerg aktivitet) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) forud for studiets lægemiddeladministration og under forsøgets varighed
17. Brug af medicin med potentielle lægemiddelinteraktioner (se appendiks A for en liste over disse lægemidler) inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) før indgivelse af undersøgelseslægemiddel og under forsøgets varighed.
18. Anvendelse af antikoagulantia inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) før administration af studielægemidlet og under forsøgets varighed
19. Anvendelse af amyloidsænkende amyloidbehandlinger inden for 2 måneder før administration af studielægemidlet og under forsøgets varighed.
20. Brug af et andet forsøgsmiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er størst) før screening og under forsøgets varighed
21. Neutropeni defineret som et absolut antal neutrofiler på <1.500/mikroliter
22. Trombocytopeni defineret som trombocyttal <100.000/mikroliter.
23. Klinisk signifikante abnormiteter i screeninglaboratorier, inklusive AST >1,5 gange ULN; ALT >1,5 gange ULN; total bilirubin >1,5 gange ULN; serumkreatinin >2,0 gange ULN
24. GDS-score på ≥5 og symptomer i overensstemmelse med en aktuel episode af svær depression.