불일치 복구 결핍/미소위성 불안정성 높은 국소 진행성 대장암에서 수술 전 신보조 신틸리맙의 다양한 주기

대장암은 가장 흔한 악성 종양 중 하나로, 매년 전 세계적으로 새로운 암 발병 사례와 암 관련 사망의 약 10%를 차지합니다. 최근 우리나라에서는 산업화, 도시화의 발달, 노인 환자의 증가, 식습관 및 생활습관의 변화로 인해 우리나라의 대장암 발생률과 사망률이 크게 증가하고 있습니다. 일부 환자는 진단 당시 이미 국소적으로 진행되었거나 말기 단계에 있어 치료가 더욱 어렵다. 이 중 MSI-H/dMMR 대장암 환자는 전체의 약 10~15%를 차지한다.

직장암에 대한 신보강 요법은 주로 T3/4 및 모든 N 단계의 절제 가능한 중저부 직장암 환자를 대상으로 합니다. 현재 직장암의 신보조요법은 화학방사선요법을 주로 시행하고 있지만, 재발 위험이 낮은 환자는 신보조화학요법을 선택할 수도 있다. 중-저 국소 진행성 직장암 환자의 경우 수술 전 방사선 치료 전후에 강화된 전신 화학 요법을 선택할 수 있습니다. 괄약근 보존에 기술적인 어려움이 있지만 괄약근 보존에 대한 강한 열망이 있는 환자의 경우, 카페시타빈과 이리노테칸을 사용한 동시 화학방사선요법의 CinClare 프로토콜, FOLFOX를 사용한 동시 방사선요법의 FOWARC 프로토콜 또는 간격 화학요법과 같은 더 높은 강도의 치료를 고려할 수 있습니다. 전체 신보강 요법을 포함합니다. 그러나 MSI-H/dMMR 환자의 경우 신보강 화학방사선요법은 덜 효과적입니다. Sun Yat-sen 대학 암센터의 Xu Ruihua는 dMMR 또는 MSI-H 대장암에서 신틸리맙을 사용한 4주기의 신보강 치료의 임상 반응과 안전성을 평가했습니다. 본 연구에서는 16명의 환자가 최소한 한 번의 반응 평가를 받았습니다. 근치 수술을 받은 6명의 환자 모두 R0 절제술을 달성했습니다. 치료 후 첫 번째 평가에서 15명의 환자(94%)에서 종양 수축이 관찰되었습니다. 평가 가능한 환자 16명 중 3명(19%)은 근치 수술을 받고 pCR에 도달했고, 9명(56%)은 cCR에 도달하고 관찰 및 대기 전략을 선택했으며, 3명(19%)은 cCR에 도달하지 않고 다음과 같은 근치 수술을 받았습니다. 병리학적 표본에서 발견된 잔여 종양. 1명의 환자(6%)는 심각한 부작용(3등급 뇌염)으로 인해 치료를 중단하고 cCR을 달성하지 못했으며 수술을 거부했습니다. MSI-H/dMMR 전이성 대장암 환자에 대한 면역요법의 결과는 연구자들이 신보강 요법에 대한 적용을 탐구하도록 크게 장려했습니다. 비전이성 대장암을 대상으로 한 세계 최초의 신보조 면역요법 연구인 NICHE 연구에서는 dMMR 대장암 환자 32명을 대상으로 신보조 면역요법 후 MPR 100%, pCR 비율 69%를 나타냈다. 이 연구를 바탕으로 총 112명의 비전이성 dMMR 대장암 환자를 등록하는 대규모 NICHE-2 연구가 수행되었습니다. 이 환자들은 수술 전 6주 이내에 니볼루맙(3mg/kg)과 결합된 이필리무맙(1mg/kg) 1회 투여에 이어 니볼루맙(3mg/kg) 단독요법 1회 투여를 받았습니다. 단기 효능 결과는 MPR 95%, pCR 비율 67%를 보여 이전 결과와 일치하며 내약성이 우수하고 3~4등급 부작용을 경험한 비율은 4%에 불과했습니다.

신틸리맙은 니볼루맙 및 펨브롤리주맙과 동일한 분자를 표적으로 하지만 아미노산 서열이 다릅니다. 여러 전임상 시험관 내 연구를 통해 PD-1 경로를 차단하는 데 있어 신틸리맙의 효과가 검증되었습니다. 완료된 전임상 약력학, 동물 약동학 및 독성학 연구를 통해 신틸리맙은 명확한 표적, 신뢰할 수 있는 세포주 공급원, 우수한 약물 안정성을 갖고 있으며 완료된 전임상 연구에서 우수한 활성을 입증한 것으로 나타났습니다.

여러 이전 연구를 바탕으로 신보강 면역요법의 최적 주기는 아직 결정되지 않았습니다. 그러나 치료 주기가 다르면 pCR에 상당한 차이가 발생하며 이는 치료 주기 수와 관련될 수 있습니다. 본 연구의 목적은 dMMR/MSI-H 국소 진행성 결장암에서 신보조 신틸리맙 치료 4주기 대비 8주기의 수술 후 병리학적 완전 반응률을 탐색하는 것입니다.