Diversi cicli di sintilimab neoadiuvante preoperatorio nel carcinoma colorettale localmente avanzato con deficit di mismatch-repair/instabilità microsatellitare elevata

Il cancro del colon-retto è uno dei tumori maligni più comuni e rappresenta circa il 10% dei nuovi casi di cancro e dei decessi correlati al cancro ogni anno in tutto il mondo. Negli ultimi anni, con lo sviluppo dell’industrializzazione e dell’urbanizzazione, l’aumento del numero di pazienti anziani e i cambiamenti nella struttura alimentare e nelle abitudini di vita, l’incidenza e i tassi di mortalità del cancro del colon-retto in Cina sono aumentati in modo significativo. Alcuni pazienti sono già in stadi localmente avanzati o tardivi al momento della diagnosi, il che rende il trattamento più difficile. Tra questi, i pazienti con cancro del colon-retto MSI-H/dMMR rappresentano circa il 10%-15% del totale.

La terapia neoadiuvante per il cancro del retto è rivolta principalmente ai pazienti con cancro del retto medio-basso resecabile con stadio T3/4 e qualsiasi stadio N. Attualmente la terapia neoadiuvante per il cancro del retto prevede principalmente la chemioradioterapia, mentre i pazienti con un basso rischio di recidiva possono optare per la chemioterapia neoadiuvante. Per i pazienti con cancro del retto localmente avanzato di grado medio-basso, la chemioterapia sistemica intensificata può essere scelta prima e dopo la radioterapia preoperatoria. Per i pazienti con difficoltà tecniche nella conservazione dello sfintere ma un forte desiderio di preservare lo sfintere, possono essere presi in considerazione trattamenti ad alta intensità, come il protocollo CinClare di chemioradioterapia concomitante con capecitabina e irinotecan, il protocollo FOWARC di radioterapia concomitante con FOLFOX o chemioterapia a intervalli. compresa la terapia neoadiuvante totale. Tuttavia, per i pazienti con MSI-H/dMMR, la chemioradioterapia neoadiuvante è meno efficace. Xu Ruihua del Sun Yat-sen University Cancer Center ha valutato la risposta clinica e la sicurezza di quattro cicli di trattamento neoadiuvante con sintilimab nel cancro del colon-retto dMMR o MSI-H. In questo studio, 16 pazienti sono stati sottoposti ad almeno una valutazione della risposta. Tutti e sei i pazienti sottoposti a intervento chirurgico radicale hanno ottenuto una resezione R0. La riduzione del tumore è stata osservata in 15 pazienti (94%) alla prima valutazione dopo il trattamento. Tra i 16 pazienti valutabili, 3 (19%) sono stati sottoposti a intervento chirurgico radicale e hanno raggiunto la pCR, 9 (56%) hanno raggiunto la cCR e hanno optato per una strategia watch-and-wait, 3 (19%) non hanno raggiunto la cCR e sono stati sottoposti a chirurgia radicale con tumore residuo riscontrato nei campioni patologici. Un paziente (6%) ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso grave (encefalite di grado 3), non ha raggiunto la cCR e ha rifiutato l’intervento chirurgico. I risultati dell’immunoterapia in pazienti con cancro del colon-retto metastatico MSI-H/dMMR hanno fortemente incoraggiato i ricercatori a esplorarne l’applicazione nella terapia neoadiuvante. Lo studio NICHE, il primo studio al mondo sull'immunoterapia neoadiuvante nel cancro del colon non metastatico, ha mostrato un tasso di MPR del 100% e un tasso di pCR del 69% dopo l'immunoterapia neoadiuvante in 32 pazienti con cancro del colon dMMR. Sulla base di questo studio, è stato condotto lo studio NICHE-2 più ampio, arruolando un totale di 112 pazienti con cancro del colon dMMR non metastatico. Questi pazienti hanno ricevuto una dose di ipilimumab (1 mg/kg) in combinazione con nivolumab (3 mg/kg) seguita da una dose di nivolumab (3 mg/kg) in monoterapia entro 6 settimane prima dell’intervento chirurgico. I risultati di efficacia a breve termine hanno mostrato un MPR del 95% e un tasso di pCR del 67%, in linea con i risultati precedenti, con una buona tollerabilità e solo il 4% ha manifestato eventi avversi di grado 3-4.

Sintilimab prende di mira la stessa molecola di nivolumab e pembrolizumab ma ha una sequenza aminoacidica diversa. Numerosi studi preclinici in vitro hanno convalidato l’effetto di sintilimab nel bloccare la via PD-1. Studi preclinici completati di farmacodinamica, farmacocinetica animale e tossicologia hanno dimostrato che sintilimab ha bersagli chiari, fonti affidabili di linee cellulari, buona stabilità del farmaco e ha dimostrato una buona attività negli studi preclinici completati.

Sulla base di numerosi studi precedenti, il ciclo ottimale per l’immunoterapia neoadiuvante non è stato ancora determinato. Tuttavia, cicli di trattamento diversi determinano differenze significative nel pCR, che possono essere correlate al numero di cicli di trattamento. Questo studio si propone di esplorare il tasso di risposta patologica completa postoperatoria di 8 cicli rispetto a 4 cicli di trattamento neoadiuvante con sintilimab nel cancro del colon localmente avanzato dMMR/MSI-H.