Forskellige cyklusser af præoperativt neoadjuvant Sintilimab ved mismatch-reparation mangelfuld/mikrosatellit-ustabilitet-høj, lokalt avanceret kolorektal cancer

Kolorektal cancer er en af ​​de mest almindelige ondartede tumorer, der tegner sig for cirka 10 % af nye kræfttilfælde og kræftrelaterede dødsfald på verdensplan hvert år. I de senere år, med udviklingen af ​​industrialisering og urbanisering, stigningen i antallet af ældre patienter og ændringer i koststruktur og livsstilsvaner, er forekomsten og dødeligheden af ​​tyktarmskræft i Kina steget betydeligt. Nogle patienter er allerede i lokalt fremskredne eller sene stadier på diagnosetidspunktet, hvilket gør behandlingen vanskeligere. Blandt dem tegner patienter med MSI-H/dMMR kolorektal cancer sig for omkring 10% til 15% af det samlede antal.

Neoadjuverende terapi til rektalcancer retter sig primært mod resektable mid-til-lav rektalcancerpatienter med T3/4 og ethvert N-stadium. I øjeblikket involverer neoadjuverende behandling af rektalcancer hovedsageligt kemoradioterapi, mens patienter med lav risiko for tilbagefald kan vælge neoadjuverende kemoterapi. For patienter med mellem-til-lav lokalt fremskreden rektalcancer kan intensiveret systemisk kemoterapi vælges før og efter præoperativ strålebehandling. For patienter med tekniske vanskeligheder med at bevare sphincter, men et stærkt ønske om at bevare sphincter, kan højere intensitetsbehandlinger overvejes, såsom CinClare-protokollen for samtidig kemoradioterapi med capecitabin og irinotecan, FOWARC-protokollen for samtidig strålebehandling med FOLFOX eller interval kemoterapi, inklusive total neoadjuverende terapi. For MSI-H/dMMR-patienter er neoadjuverende kemoradioterapi imidlertid mindre effektiv. Xu Ruihua fra Sun Yat-sen University Cancer Center evaluerede den kliniske respons og sikkerheden af ​​fire cyklusser af neoadjuverende behandling med sintilimab i dMMR eller MSI-H kolorektal cancer. I denne undersøgelse gennemgik 16 patienter mindst én responsevaluering. Alle seks patienter, der gennemgik radikal kirurgi, opnåede R0-resektion. Tumorsvind blev observeret hos 15 patienter (94%) ved den første evaluering efter behandlingen. Blandt de 16 evaluerbare patienter gennemgik 3 (19 %) radikal kirurgi og opnåede pCR, 9 (56 %) opnåede cCR og valgte en watch-and-wait-strategi, 3 (19 %) opnåede ikke cCR og gennemgik radikal kirurgi med resterende tumor fundet i de patologiske prøver. En patient (6 %) afbrød behandlingen på grund af en alvorlig bivirkning (encephalitis grad 3), opnåede ikke cCR og nægtede operation. Resultaterne af immunterapi hos patienter med MSI-H/dMMR metastatisk kolorektal cancer har i høj grad opmuntret forskere til at udforske dets anvendelse i neoadjuverende terapi. NICHE-studiet, verdens første neoadjuverende immunterapistudie i ikke-metastatisk tyktarmskræft, viste en 100 % MPR og en 69 % pCR-rate efter neoadjuverende immunterapi hos 32 patienter med dMMR tyktarmskræft. Baseret på dette studie blev det større NICHE-2-studie udført, som inkluderede i alt 112 patienter med ikke-metastatisk dMMR tyktarmskræft. Disse patienter fik én dosis ipilimumab (1 mg/kg) kombineret med nivolumab (3 mg/kg) efterfulgt af én dosis nivolumab (3 mg/kg) monoterapi inden for 6 uger før operationen. De kortsigtede effektivitetsresultater viste en MPR på 95 % og en pCR-rate på 67 %, i overensstemmelse med tidligere resultater, med god tolerabilitet og kun 4 % oplevede grad 3-4 bivirkninger.

Sintilimab er rettet mod det samme molekyle som nivolumab og pembrolizumab, men har en anden aminosyresekvens. Flere prækliniske in vitro undersøgelser har valideret effekten af ​​sintilimab til at blokere PD-1-vejen. Gennemførte prækliniske farmakodynamik, dyrefarmakokinetik og toksikologiske undersøgelser har vist, at sintilimab har klare mål, pålidelige cellelinjekilder, god lægemiddelstabilitet og har vist god aktivitet i gennemførte prækliniske undersøgelser.

Baseret på flere tidligere undersøgelser er den optimale cyklus for neoadjuverende immunterapi endnu ikke blevet bestemt. Forskellige behandlingscyklusser resulterer dog i signifikante forskelle i pCR, som kan være relateret til antallet af behandlingscyklusser. Denne undersøgelse har til formål at udforske den postoperative patologiske fuldstændige responsrate på 8 cyklusser versus 4 cyklusser af neoadjuverende sintilimab-behandling i dMMR/MSI-H lokalt fremskreden tyktarmskræft.