Różne cykle przedoperacyjnego neoadiuwantowego sintilimabu w leczeniu niedopasowanego leczenia niedoborem/niestabilnością mikrosatelitarną, miejscowo zaawansowanym rakiem jelita grubego

Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych i co roku odpowiada za około 10% nowych przypadków nowotworów i zgonów z ich powodu na całym świecie. W ostatnich latach, wraz z rozwojem industrializacji i urbanizacji, wzrostem liczby pacjentów w podeszłym wieku oraz zmianami w strukturze diety i nawykach stylu życia, wskaźniki zachorowalności i umieralności na raka jelita grubego w Chinach znacząco wzrosły. Niektórzy pacjenci w momencie rozpoznania są już w stadium miejscowo zaawansowanym lub późnym, co utrudnia leczenie. Wśród nich pacjenci z rakiem jelita grubego MSI-H/dMMR stanowią około 10–15% ogółu.

Terapia neoadjuwantowa raka odbytnicy jest skierowana przede wszystkim do resekcyjnych pacjentów z rakiem odbytnicy o średnim i niskim stopniu zaawansowania, w stadium T3/4 i dowolnym stadium N. Obecnie terapia neoadjuwantowa raka odbytnicy obejmuje głównie chemioradioterapię, natomiast pacjenci z niskim ryzykiem nawrotu mogą zdecydować się na chemioterapię neoadjuwantową. U pacjentów ze średnio lub nisko zaawansowanym miejscowo rakiem odbytnicy można zastosować intensywną chemioterapię ogólnoustrojową przed i po radioterapii przedoperacyjnej. U pacjentów, u których występują trudności techniczne w zachowaniu zwieracza, ale silnie pragną zachować zwieracz, można rozważyć leczenie o większej intensywności, takie jak protokół CinClare obejmujący jednoczesną chemioradioterapię z kapecytabiną i irynotekanem, protokół FOWARC obejmujący jednoczesną radioterapię z FOLFOX lub chemioterapię interwałową, łącznie z całkowitą terapią neoadiuwantową. Jednakże u pacjentów z MSI-H/dMMR neoadiuwantowa chemioradioterapia jest mniej skuteczna. Xu Ruihua z Centrum Onkologii Uniwersytetu Sun Yat-sen ocenił odpowiedź kliniczną i bezpieczeństwo czterech cykli leczenia neoadjuwantowego sintilimabem w leczeniu raka jelita grubego dMMR lub MSI-H. W tym badaniu 16 pacjentów przeszło co najmniej jedną ocenę odpowiedzi. U wszystkich sześciu pacjentów poddanych radykalnej operacji uzyskano resekcję R0. Zmniejszenie guza zaobserwowano u 15 pacjentów (94%) podczas pierwszej oceny po leczeniu. Spośród 16 pacjentów podlegających ocenie 3 (19%) przeszło radykalną operację i osiągnęło pCR, 9 (56%) osiągnęło cCR i zdecydowało się na strategię obserwacji i czekania, 3 (19%) nie osiągnęło cCR i przeszło radykalną operację z guz resztkowy znaleziony w próbkach patologicznych. Jeden pacjent (6%) przerwał leczenie z powodu ciężkiego zdarzenia niepożądanego (zapalenie mózgu 3. stopnia), nie uzyskał CCR i odmówił operacji. Wyniki immunoterapii u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami MSI-H/dMMR w dużym stopniu zachęciły badaczy do zbadania jej zastosowania w terapii neoadjuwantowej. Badanie NICHE, pierwsze na świecie badanie immunoterapii neoadjuwantowej w raku okrężnicy bez przerzutów, wykazało 100% MPR i 69% współczynnik pCR po immunoterapii neoadjuwantowej u 32 pacjentów z rakiem okrężnicy dMMR. Na podstawie tego badania przeprowadzono większe badanie NICHE-2, do którego włączono łącznie 112 pacjentów z rakiem jelita grubego dMMR bez przerzutów. Pacjenci ci otrzymali jedną dawkę ipilimumabu (1 mg/kg) w skojarzeniu z niwolumabem (3 mg/kg), a następnie jedną dawkę niwolumabu (3 mg/kg) w monoterapii w ciągu 6 tygodni przed operacją. Wyniki skuteczności krótkoterminowej wykazały MPR na poziomie 95% i współczynnik pCR na poziomie 67%, co jest zgodne z wcześniejszymi wynikami, przy dobrej tolerancji i tylko u 4% pacjentów wystąpiły zdarzenia niepożądane stopnia 3-4.

Sintilimab celuje w tę samą cząsteczkę co niwolumab i pembrolizumab, ale ma inną sekwencję aminokwasów. Liczne przedkliniczne badania in vitro potwierdziły wpływ sintilimabu na blokowanie szlaku PD-1. Zakończone przedkliniczne badania farmakodynamiki, farmakokinetyki na zwierzętach i toksykologii wykazały, że sintilimab ma wyraźne cele, wiarygodne źródła linii komórkowych, dobrą stabilność leku i wykazał dobrą aktywność w ukończonych badaniach przedklinicznych.

Na podstawie wielu wcześniejszych badań nie ustalono jeszcze optymalnego cyklu immunoterapii neoadjuwantowej. Jednakże różne cykle leczenia powodują istotne różnice w pCR, co może być związane z liczbą cykli leczenia. Celem tego badania jest zbadanie odsetka całkowitej odpowiedzi patologicznej pooperacyjnej po 8 cyklach w porównaniu z 4 cyklami neoadjuwantowego leczenia sintilimabem w przypadku miejscowo zaawansowanego raka okrężnicy dMMR/MSI-H.