Různé cykly předoperačního neoadjuvantního sintilimabu u chybného párování, deficitní/mikrosatelitní nestabilita – vysoká, lokálně pokročilý kolorektální karcinom

Kolorektální karcinom je jedním z nejčastějších zhoubných nádorů, který každoročně představuje přibližně 10 % nových případů rakoviny a úmrtí souvisejících s rakovinou na celém světě. V posledních letech s rozvojem industrializace a urbanizace, nárůstem počtu starších pacientů a změnami ve stravovací struktuře a životních návycích výrazně vzrostl výskyt a úmrtnost na kolorektální karcinom v Číně. Někteří pacienti jsou již v době diagnózy v lokálně pokročilém nebo pozdním stádiu, což ztěžuje léčbu. Mezi nimi tvoří pacienti s MSI-H/dMMR kolorektálním karcinomem asi 10 % až 15 % z celkového počtu.

Neoadjuvantní terapie karcinomu rekta se primárně zaměřuje na resekabilní pacienty se středním až nízkým karcinomem rekta s T3/4 a jakýmkoli N stadiem. V současné době neoadjuvantní léčba karcinomu rekta zahrnuje především chemoradioterapii, zatímco pacienti s nízkým rizikem recidivy se mohou rozhodnout pro neoadjuvantní chemoterapii. U pacientů se středně až nízkým lokálně pokročilým karcinomem rekta lze před a po předoperační radioterapii zvolit intenzifikovanou systémovou chemoterapii. U pacientů s technickými potížemi se zachováním svěrače, ale silnou touhou zachovat svěrač, lze zvážit léčbu vyšší intenzity, jako je protokol CinClare souběžné chemoradioterapie s kapecitabinem a irinotekanem, protokol FOWARC souběžné radioterapie s FOLFOX nebo intervalová chemoterapie, včetně celkové neoadjuvantní terapie. U pacientů s MSI-H/dMMR je však neoadjuvantní chemoradioterapie méně účinná. Xu Ruihua ze Sun Yat-sen University Cancer Center hodnotil klinickou odpověď a bezpečnost čtyř cyklů neoadjuvantní léčby sintilimabem u dMMR nebo MSI-H kolorektálního karcinomu. V této studii podstoupilo 16 pacientů alespoň jedno hodnocení odpovědi. Všech šest pacientů, kteří podstoupili radikální operaci, dosáhlo resekce R0. Zmenšení nádoru bylo pozorováno u 15 pacientů (94 %) při prvním hodnocení po léčbě. Z 16 hodnotitelných pacientů podstoupili 3 (19 %) radikální operaci a dosáhli pCR, 9 (56 %) dosáhlo cCR a zvolilo strategii watch-and-wait, 3 (19 %) nedosáhli cCR a podstoupili radikální operaci s reziduální nádor nalezený v patologických vzorcích. Jeden pacient (6 %) přerušil léčbu pro závažný nežádoucí účinek (encefalitida 3. stupně), nedosáhl cCR a odmítl operaci. Výsledky imunoterapie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem MSI-H/dMMR velmi povzbudily výzkumníky k prozkoumání její aplikace v neoadjuvantní terapii. Studie NICHE, první studie neoadjuvantní imunoterapie na světě u nemetastatického karcinomu tlustého střeva, prokázala 100% MPR a 69% míru pCR po neoadjuvantní imunoterapii u 32 pacientů s dMMR karcinomem tlustého střeva. Na základě této studie byla provedena větší studie NICHE-2, do které bylo zařazeno celkem 112 pacientů s nemetastazujícím dMMR karcinomem tlustého střeva. Tito pacienti dostali jednu dávku ipilimumabu (1 mg/kg) v kombinaci s nivolumabem (3 mg/kg) a následně jednu dávku nivolumabu (3 mg/kg) v monoterapii během 6 týdnů před operací. Výsledky krátkodobé účinnosti ukázaly MPR 95 % a míru pCR 67 %, což je v souladu s předchozími výsledky, s dobrou snášenlivostí a pouze u 4 % došlo k nežádoucím účinkům stupně 3-4.

Sintilimab se zaměřuje na stejnou molekulu jako nivolumab a pembrolizumab, ale má odlišnou aminokyselinovou sekvenci. Mnohočetné předklinické studie in vitro potvrdily účinek sintilimabu na blokování dráhy PD-1. Dokončené preklinické farmakodynamické, zvířecí farmakokinetické a toxikologické studie ukázaly, že sintilimab má jasné cíle, spolehlivé zdroje buněčných linií, dobrou stabilitu léčiva a v dokončených preklinických studiích prokázal dobrou aktivitu.

Na základě mnoha předchozích studií nebyl dosud stanoven optimální cyklus neoadjuvantní imunoterapie. Různé léčebné cykly však vedou k významným rozdílům v pCR, které mohou souviset s počtem léčebných cyklů. Tato studie si klade za cíl prozkoumat míru pooperační patologické kompletní odpovědi 8 cyklů oproti 4 cyklům neoadjuvantní léčby sintilimabem u dMMR/MSI-H lokálně pokročilého karcinomu tlustého střeva.