Anesthesie en functionele connectiviteit: een analyse van fMRI-veranderingen

Achtergrond:

Een door Parke-Davis ontwikkeld fencyclidinederivaat vertegenwoordigde een poging om fencyclidine-anesthesie na te bootsen zonder de ernstige psychomimetische reacties van de moederverbinding op te wekken. De eerste rapporten waren veelbelovend en kregen veel enthousiasme. Bij hoge doses bleek het medicijn een diepe analgesie te geven met behoud van luchtwegreflexen. Het veroorzaakte betrouwbaar geheugenverlies, maar kon worden toegediend als een eenvoudige injectie. Destijds werd beweerd dat deze verdoving een nieuwe fase in de geschiedenis van de anesthesie inluidde. Vandaag, meer dan 40 jaar sinds de verdoving in Michigan werd geïntroduceerd, is er een hernieuwde belangstelling voor dit oude medicijn. Een groeiend aantal onderzoekers bestudeert de effecten van anesthesie op mensen. Er is momenteel een enorme belangstelling voor anesthesie als een opioïde-sparend middel, een model voor schizofrenie, een antidepressivum en als een N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-antagonist bij complexe regionale pijnsyndromen.

Functionele connectiviteit is een maat voor laagfrequente oscillaties (<0,08 Hz) die inherent zijn aan hersenweefsel in rust. Deze oscillaties worden gemeten op fMRI en lijken te zijn gesynchroniseerd tussen gerelateerde hersengebieden. Hoewel onderzoek op dit gebied nog in de kinderschoenen staat, hebben studies van de motorische, auditieve, visuele en sensomotorische systemen aangetoond dat functioneel gerelateerde hersengebieden gecorreleerde laagfrequente oscillaties produceren. Deze fascinerende bevinding werpt de mogelijkheid op van een nieuwe benadering om de hersenfunctie te bestuderen, evenals een potentieel hulpmiddel voor de diagnose van ziekten. Recente fMRI-onderzoeken van de precentrale gyrus hebben het vermogen aangetoond van functionele connectiviteitsonderzoeken om gezonde vrijwilligers te onderscheiden van patiënten met multiple sclerose. Aanvullend onderzoek is aan de gang om te bepalen of functionele connectiviteit nuttig zal zijn bij de diagnose van de ziekte van Alzheimer in een vroeg stadium.

Recent onderzoek naar functionele connectiviteit heeft hersengebieden geïdentificeerd die in rust actief zijn. Deze regio's worden vaak aangeduid met het "Default-mode netwerk" (DMN). Activiteit in het DMN neemt toe in de hersenen in rust en neemt af wanneer een proefpersoon zich concentreert op een mentale taak. De eerste fMRI-studie waarin functionele connectiviteit bij patiënten met chronische pijn werd onderzocht, werd gepubliceerd in een recent nummer van het Journal of Neuroscience. In deze studie werden abnormale patronen van functionele connectiviteit gezien bij patiënten met chronische pijn. Er werd met name een disfunctie gezien bij het neerwaarts reguleren van het DMN. De patiënten met chronische pijn deactiveerden de mediale prefrontale cortex, amygdala of achterste cingulate cortex niet in dezelfde mate als gezonde controles.

De enige fMRI-studie waarin functionele connectiviteit bij ernstige depressie werd onderzocht, werd in september 2007 gepubliceerd. Deze studie constateerde ook een disfunctie in het DMN. Depressieve proefpersonen bleken een verhoogde netwerkfunctionele connectiviteit te hebben in de subgenuale cingulate cortex, thalamus, orbitofrontale cortex en de precuneus. Met name de subgenuale cingulate cortex is de locatie van een recent klinisch onderzoek dat suggereert dat diepe hersenstimulatie in deze regio de symptomen van patiënten met ernstige refractaire depressie kan verbeteren.

De belangstelling voor anesthesie voor de behandeling van chronische pijn en depressie is de laatste jaren gegroeid. Hoewel er geen gerandomiseerde onderzoeken zijn geweest naar anesthesie met een lage dosis bij patiënten met chronische pijn, geeft het momenteel beschikbare bewijs aan dat het het meest effectief is bij de behandeling van allodynie, hyperalgesie en hyperpathie. Voor depressie is er één gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde cross-over studie geweest. In de depressiestudie bleken robuuste en snelle antidepressieve effecten het gevolg te zijn van een enkele intraveneuze dosis anesthesie en minstens een week aan te houden.

Objectief:

Functionele connectiviteit in het menselijk brein onderzoeken, zowel in rust als na anesthetische sedatie, met behulp van functionele magnetische resonantiebeeldvorming (fMRI).

Specifieke doelstellingen/hypothesen:

1. Meet de mate van functionele connectiviteit in drie onderzoeksgroepen (gezonde vrijwilligers, chronische rugpijn en refractaire depressie).
2. Analyseer op verschillen in basislijn functionele connectiviteit.
3. Meet veranderingen in functionele connectiviteit na IV lage dosis anesthetische sedatie.
4. Documenteer studiegroepverschillen in anesthesierespons.
5. Meet voor elke correlatie tussen fMRI-veranderingen en therapeutische effecten.

Leerprotocool:

Deelname aan dit onderzoek omvat vier hoofdbezoeken en een optioneel vervolgbezoek. Het eerste bezoek is een basisinterviewsessie om de geschiktheid van de deelnemer te beoordelen met behulp van een gestructureerd interview. Het tweede bezoek is een eerste fMRI-scan in het fMRI-centrum. Het derde bezoek is de verdoving in het ziekenhuis; het beheer van eventuele bijwerkingen tijdens de infusie zal worden gecontroleerd door het personeel van de Post Anesthesia Care Unit (PACU). Het vierde bezoek is een vervolg-fMRI-scan in het fMRI-centrum. Er is een optioneel vervolgbezoek van een week in het fMRI-centrum voor een definitieve fMRI-scan.

fMRI-statistische analyse: de beeldvormingsexperimenten en analyse van onderwerpspecifieke gegevens zullen leiden tot kaarten die overeenkomen met afzonderlijke metingen: functionele connectiviteitskaarten in rusttoestand en metingen van cerebrale bloedstroom (CBF). Definitieve gevolgtrekkingen zullen worden gemaakt op voxelniveau en voor anatomisch specifieke interessegebieden (ROI's). De op voxel gebaseerde analyse zal worden uitgevoerd door middel van het genereren van samenvattende beelden, statistische parametrische kaarten (SPM's) genoemd, die voor-infusie versus na-infusie vertegenwoordigen, en, naarmate gegevens in de twee patiëntengroepen beschikbaar komen, tweerichtings-ANOVA-resultaten van ketamine-infusiestatus en patiëntdiagnose (chronische pijn of refractaire depressie). De op ROI gebaseerde analyse zal worden aangestuurd door de a priori geselecteerde fronto-limbische interessegebieden die worden gegenereerd in de zelfreflectietaak, en door de anatomische knooppunten in het standaardmodusnetwerk dat in de literatuur wordt gegeven.