Anestesia e connettività funzionale: un'analisi dei cambiamenti fMRI

Sfondo:

Un derivato della fenciclidina sviluppato da Parke-Davis rappresentava un tentativo di imitare l'anestesia della fenciclidina senza indurre le gravi reazioni psicomimetiche del suo composto progenitore. I rapporti iniziali erano promettenti e hanno riscosso grande entusiasmo. A dosi elevate, è stato riscontrato che il farmaco fornisce una profonda analgesia preservando i riflessi delle vie aeree. Ha indotto un'amnesia affidabile, ma potrebbe essere somministrato come una semplice iniezione. All'epoca si sosteneva che questo anestetico annunciasse una nuova fase nella storia dell'anestesia. Oggi, a più di 40 anni dall'introduzione dell'anestetico nel Michigan, c'è stato un ritorno di interesse per questo vecchio farmaco. Un numero crescente di ricercatori sta studiando gli effetti dell'anestesia su soggetti umani. Attualmente c'è un enorme interesse per l'anestesia come agente di risparmio di oppioidi, un modello per la schizofrenia, un antidepressivo e come antagonista dell'N-metil D-aspartato (NMDA) nelle complesse sindromi dolorose regionali.

La connettività funzionale è una misura delle oscillazioni a bassa frequenza (<0,08 Hz) che sono inerenti al tessuto cerebrale a riposo. Queste oscillazioni sono misurate su fMRI e sembrano essere sincronizzate tra aree correlate del cervello. Sebbene la ricerca in quest'area sia ancora agli inizi, gli studi sui sistemi motorio, uditivo, visivo e sensomotorio hanno dimostrato che aree del cervello funzionalmente correlate producono oscillazioni correlate a bassa frequenza. Questa scoperta affascinante solleva la possibilità di un nuovo approccio allo studio della funzione cerebrale, nonché un potenziale strumento per la diagnosi della malattia. Recenti studi fMRI del giro precentrale hanno dimostrato la capacità degli studi di connettività funzionale di differenziare i volontari sani dai pazienti con sclerosi multipla. Sono in corso ulteriori ricerche per determinare se la connettività funzionale si dimostrerà utile nella diagnosi della malattia di Alzheimer precoce.

Recenti ricerche sulla connettività funzionale hanno identificato regioni del cervello attive a riposo. Queste regioni sono spesso indicate come "Rete in modalità predefinita" (DMN). L'attività nel DMN è aumentata nel cervello a riposo e diminuita quando un soggetto si concentra su un compito mentale. Il primo studio fMRI che esamina la connettività funzionale nei pazienti con dolore cronico è stato pubblicato in un recente numero del Journal of Neuroscience. In questo studio sono stati osservati modelli anomali di connettività funzionale nei pazienti con dolore cronico. In particolare, è stata osservata una disfunzione nella sottoregolazione del DMN. I pazienti con dolore cronico non hanno disattivato la corteccia prefrontale mediale, l'amigdala o la corteccia cingolata posteriore nella stessa misura dei controlli sani.

L'unico studio fMRI che esamina la connettività funzionale nella depressione maggiore è stato pubblicato nel settembre del 2007. Questo studio ha anche notato una disfunzione nel DMN. È stato riscontrato che i soggetti depressi avevano una maggiore connettività funzionale di rete nella corteccia cingolata sottogenuino, nel talamo, nella corteccia orbitofrontale e nel precuneo. In particolare, la corteccia cingolata sottogenuino è la sede di un recente studio clinico che suggerisce che la stimolazione cerebrale profonda in questa regione può migliorare i sintomi dei pazienti con grave depressione refrattaria.

L'interesse per l'anestesia per il trattamento del dolore cronico e della depressione è cresciuto negli ultimi anni. Sebbene non siano stati condotti studi randomizzati sull'anestesia a basse dosi nei pazienti con dolore cronico, le prove attualmente disponibili indicano che è più efficace nel trattamento dell'allodinia, dell'iperalgesia e dell'iperpatia. Per la depressione, c'è stato uno studio crossover randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Nello studio sulla depressione, è stato riscontrato che effetti antidepressivi robusti e rapidi derivano da una singola dose endovenosa di anestesia e durano per almeno una settimana.

Obbiettivo:

Per esaminare la connettività funzionale nel cervello umano sia a riposo che dopo la sedazione anestetica utilizzando la risonanza magnetica funzionale (fMRI).

Obiettivi/Ipotesi specifici:

1. Misurare il grado di connettività funzionale in tre gruppi di studio (volontari sani, mal di schiena cronico e depressione refrattaria).
2. Analizzare le differenze nella connettività funzionale di base.
3. Misurare i cambiamenti nella connettività funzionale dopo sedazione anestetica IV a basso dosaggio.
4. Documentare le differenze del gruppo di studio nella risposta anestetica.
5. Misurare qualsiasi correlazione tra i cambiamenti fMRI e gli effetti terapeutici.

Protocollo di studio:

La partecipazione a questo studio comprende quattro visite principali e una visita di follow-up facoltativa. La prima visita è una sessione di colloquio di base per valutare l'idoneità dei partecipanti utilizzando un colloquio strutturato. La seconda visita è una scansione fMRI iniziale presso il centro fMRI. La terza visita è l'infusione di anestetico in ospedale; la gestione di eventuali eventi avversi durante l'infusione sarà monitorata dal personale dell'unità di cura post anestesia (PACU). La quarta visita è una scansione fMRI di follow-up presso il centro fMRI. È prevista una visita di follow-up facoltativa di una settimana presso il centro fMRI per una scansione fMRI finale.

Analisi statistica fMRI: gli esperimenti di imaging e l'analisi dei dati specifici del soggetto porteranno a mappe corrispondenti a misure separate: mappe di connettività funzionale dello stato di riposo e misure del flusso sanguigno cerebrale (CBF). Le deduzioni finali saranno effettuate a livello di voxel e per regioni di interesse (ROI) anatomicamente specifiche. L'analisi basata su voxel verrà eseguita attraverso la generazione di immagini di riepilogo denominate mappe parametriche statistiche (SPM) che rappresentano prima dell'infusione rispetto a dopo l'infusione e, non appena i dati nei due gruppi di pazienti saranno disponibili, risultati ANOVA a due vie dello stato di infusione di ketamina e della diagnosi del paziente (dolore cronico o depressione refrattaria). L'analisi basata sul ROI sarà guidata dalle regioni di interesse frontolimbico selezionate a priori generate nel compito di auto-riflessione e dai nodi anatomici nella rete in modalità predefinita fornita in letteratura.