GenoMed4ALL: Verbetering van de SCD-classificatie en prognose door AI (GenoMed4ALL)

SCD is een chronische levensbedreigende multisysteemaandoening, autosomaal recessief overgeërfd, veroorzaakt door de aanwezigheid van abnormaal hemoglobine S (HbS) als gevolg van de sikkelmutatie in het HBB-gen. Ondanks dat het om een ​​enkele genmutatiestoornis gaat, vertoont SCD een extreme fenotypische variabiliteit die nog niet volledig begrepen wordt. Er wordt verondersteld dat verschillende genetische en omgevingsfactoren een impact hebben op het fenotype van de ziekte, de klinische manifestaties, de progressie van orgaanschade en de kwaliteit van leven gedurende de hele levensduur.

Hoewel er de afgelopen decennia aanzienlijke vooruitgang is geboekt in de zeer complexe pathofysiologie van SCZ, staat de mogelijkheid van gepersonaliseerde geneeskunde nog in de kinderschoenen. Er is een gebrek aan markers voor de ernst van de ziekte, de prognose en de respons op de behandeling. In het bijzonder moet de heterogeniteit van de klinische uiting van de ziekte, samen met chronische complicaties op de lange termijn als gevolg van de langere levensduur van patiënten, worden aangepakt door middel van innovatieve en gepersonaliseerde behandelingen. Bovendien is het nodig om de rol van de nieuwe behandelingen te beoordelen, zowel wat betreft de werkzaamheid en veiligheid op de lange termijn, als wat betreft de verhouding tussen kosten en werkzaamheid. De schaarste en fragmentatie van SCD-gegevens verhinderen dat onderzoekers de kritische aantallen bereiken die nodig zijn voor fundamenteel en klinisch onderzoek. Onderzoek en datagedreven oplossingen zijn daarom essentieel om de zorg voor SCZ-patiënten en hun levenskwaliteit te verbeteren.

De beschikbaarheid van talloze behandelingsopties en de grote heterogeniteit van de ziekten benadrukken de noodzaak om rekening te houden met de ernstprofielen van patiënten en de beste zorg te bieden voor elk getroffen individu. Het ontwikkelen van de GENOMED4ALL AI-algoritmen voor SCZ zal van groot belang zijn voor de diepgaande karakterisering en voorspelling van de diverse complicaties van SCZ. De primaire eindpunten van belang zijn onder meer:

• Verbetering van de SCD-classificatie
• Ontwikkel een waarschijnlijkheidsscore om verschillende patronen te voorspellen die worden herkend door kunstmatige intelligentie (AI), op basis van analyse van magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen (radiomics)
• Het ontwikkelen van voorspellende risicoscores voor het optreden van de meest voorkomende en ernstige klinische uitkomsten
• Het ontwikkelen van voorspellende risicoscores in de loop van de tijd voor het optreden van de meest voorkomende en ernstige klinische uitkomsten.

RADep zal worden gebruikt voor standaardisatie van bestaande klinische en laboratoriumgegevens. Er werd een CRF ontwikkeld met iets meer dan 250 data-elementen. Het GenoMed4All CRF bouwt voort op eerder werk van RADep en omvat de "set gemeenschappelijke gegevenselementen voor de registratie van zeldzame ziekten", die in december 2017 werd vrijgegeven als resultaat van een speciale werkgroep, gefaciliteerd door het Gemeenschappelijk Centrum voor Onderzoek (JRC). Deze aanpak zal de interoperabiliteit met andere soortgelijke initiatieven in Europa garanderen en zal het ook mogelijk maken dat de verzamelde gegevens worden hergebruikt voor toekomstige onderzoeksstudies.

Genome-wide Association Studies (GWAS) breidt het concept van associatiestudies uit om honderdduizenden single-nucleotide polymorphisms (SNP's) tegelijkertijd te testen en een kosteneffectieve manier te bieden om genetische varianten over het hele genoom te onderzoeken. Maar ondanks aanzienlijke interesse in het identificeren van genetische modificatoren bij SCD, zocht het merendeel van de eerdere GWAS naar genetische koppeling en associatie met HbF-niveaus, een gevestigde verbeterende factor voor de ernst van de ziekte. Bovendien is het gebruik van datawetenschap en kunstmatige intelligentie (AI) beperkt in SCD-onderzoek. Daarom biedt het genereren van GWAS-gegevens, gecombineerd met het gebruik van het meest recente imputatiepanel voor imputatie, een kans voor de ontwikkeling van nieuwe AI-technieken en voor nieuwe ontdekkingen op het gebied van SCD.

Stille herseninfarcten (SCI's) zijn een belangrijke oorzaak van morbiditeit bij SCZ: 25% van de kinderen op de leeftijd van 6 jaar en 40% van de kinderen op de leeftijd van 18 jaar worden erdoor getroffen, met gevolgen voor de cognitie, scholing, werkvermogen en kwaliteit van leven. Daarom is een van de doelstellingen van de SCD-klinische casus in GENOMED4ALL het gebruik van radiomics – kwantitatieve methode voor de evaluatie en interpretatie van medische beelden – en AI, in de eerste plaats om een ​​automatische en uniforme identificatie en karakterisering van SCI op MRI’s te ontwikkelen, en in de tweede plaats om beeldvormingsgegevens correleren met andere soorten OMICS-gegevens om het risico van optreden en herhaling te voorspellen.

De vervormbaarheid van rode bloedcellen (RBC) van personen met SCZ is opvallend abnormaal, ongeacht het genotype. Verschillende onderzoeken rapporteerden enkele associaties tussen de mate van verminderde vervormbaarheid van de rode bloedcellen, gemeten bij steady-state bij SCZ-patiënten, en de aanwezigheid van chronische complicaties, zoals priapisme, beenulcera, glomerulopathie, enz. De recent ontwikkelde techniek van zuurstofgradiënt-ektacytometrie maakt een uitgebreidere functionele karakterisering en reologisch gedrag van SCD RBC's over een reeks zuurstofspanningen mogelijk om te testen of de reologische veranderingen de klinische ernst/complicaties kunnen weerspiegelen. Gegevens over reologische kenmerken van RBC bij alle patiënten in steady state zal worden verkregen via Laser Optical Rotational Red Cell Analyzer (Lorrca) ektacytometer (RR Mechatronics).

Door een grote hoeveelheid gestandaardiseerde multimodale (klinische, multi-omics en beeldvormende) datasets te combineren, veronderstellen de onderzoekers dat AI het mogelijk zal maken om een ​​betere SCD-biologie en -classificatie te begrijpen, de prognostische/voorspellende capaciteit van de momenteel beschikbare hulpmiddelen te verbeteren en behandelingen op een meer gerichte manier toe te passen. manier, waardoor de implementatie van een programma voor gepersonaliseerde geneeskunde in de hele EU wordt vergemakkelijkt.