Multiparametrische MRI in een prospectief cohort van levende nierdonoren, ontvangers en gezonde controles: correlaties met markers van nierfunctie, fibrose en veroudering (MpRenal)

De ontwikkeling van nierfibrose is een karakteristiek eindpunt van verschillende nierziekten en voorspelt onafhankelijk de nadelige gevolgen voor de nieren. (1-3) De meest voorkomende oorzaak van niertransplantaatfalen na 1 jaar is chronische allograft-nefropathie, die wordt gekenmerkt door interstitiële fibrose en tubulaire atrofie. (4) Momenteel is de gouden standaard en enige methode voor het kwantificeren van nierfibrose het uitvoeren van een nierbiopsie. Hoewel het risico op complicaties relatief laag is, is de procedure invasief, waardoor het gebruik ervan voor herhaalde beoordelingen in een klinische setting wordt beperkt. Bovendien zijn er, omdat gewoonlijk alleen de niercortex wordt bemonsterd en vanwege de minuscule hoeveelheid verkregen weefsel, problemen met de bemonstering en is de informatie over de totale nierfibrose beperkt. De geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) wordt veel gebruikt voor het monitoren van de nierfunctie, maar is ongevoelig voor het detecteren van allograftfibrose. (5)

Epidemiologische gegevens suggereren dat levende nierdonoren (LKD) een verhoogd risico lopen op nierziekte in het eindstadium vergeleken met gematchte niet-donoren. (6,7) Een lagere nierfunctie vóór donatie en een hogere leeftijd accentueren het risico. In een recente prospectieve studie voorspelde het volume van de niercortex de nieruitkomst na 1 jaar bij LKD. (8)

De afgelopen jaren heeft er een snelle ontwikkeling plaatsgevonden in de technieken voor magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de nieren, waardoor beoordeling van de totale niermorfologie, microstructuur, hemodynamiek, oxygenatie en diffusie van water mogelijk is. (9,10) Multiparametrische MRI (mpMRI) verwijst naar de combinatie van verschillende op MRI gebaseerde metingen die gevoelig zijn voor verschillende biofysische weefseleigenschappen in één enkele scansessie. De verkregen informatie zou mogelijk een middel kunnen zijn om verschillende aspecten van de nierfunctie en morfologie te karakteriseren. (11)

De op MRI gebaseerde metingen die de grootste belofte tonen voor klinische toepassing zijn longitudinale relaxatietijd (T1), diffusiegewogen beeldvorming (DWI), bloedzuurstofniveau-afhankelijke beeldvorming (BOLD) en arteriële spinlabeling (ASL). (12) In een cross-sectioneel onderzoek door Buchanan et al. werden patiënten met chronische nierziekte (n=22) en gezonde vrijwilligers (n=22) beoordeeld met MRI-gebaseerde metingen en nierbiopten. Op MRI gebaseerde metingen waren reproduceerbaar en gecorreleerd met de momenteel gebruikte methoden voor het meten van de nierfunctie. (13) Er werden significante verschillen gevonden in T1-mapping, schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) en ASL bij personen met lage en hoge mate van nierfibrose. In een cross-sectioneel onderzoek door Berchtold et al. (n = 164) het corticomedullaire ADC-verschil was sterk gecorreleerd met en onafhankelijk geassocieerd met nierfibrose in zowel natieve nieren als allotransplantaten. (14) In een recentere prospectieve studie door dezelfde auteur was het corticomedullaire ADC-verschil voorspellend voor de achteruitgang van de nierfunctie en het starten van dialyse bij ontvangers van een transplantaat en patiënten met chronische nierziekte. Verminderde oxygenatie bepaald door lage BOLD voorspelde de progressiesnelheid van chronische nierziekte in een onderzoek van Sugiyama et al. (15) Interessant is dat Berchtold et al. ontdekten dat op diffusie gebaseerde MRI-metingen een toename van allograftfibrose detecteerden voordat er duidelijke veranderingen in de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid plaatsvonden. (16)

Voordat mpMRI van de nieren in de klinische setting kan worden gebruikt, is er behoefte aan de ontwikkeling van een grotere bewijsbasis. Tot nu toe zijn klinische onderzoeken waarbij gebruik wordt gemaakt van op MRI gebaseerde metingen grotendeels cross-sectioneel geweest. Tot nu toe zijn er slechts weinig onderzoeken uitgevoerd bij levende nierdonoren (LKD) en ontvangers van niertransplantaten. Voor zover ons bekend zijn er geen onderzoeken uitgevoerd met langdurige follow-up, waaronder herhaalde mpMRI, nierbiopten en nauwkeurige meting van de glomerulaire filtratiesnelheid met DTPA-klaring. Herhaalde beeldvorming is nodig om vast te stellen hoe op MRI gebaseerde metingen in de loop van de tijd veranderen in combinatie met de momenteel gebruikte gouden standaardmethoden voor het kwantificeren van de nierfunctie en fibrose. (17)

Versnelde nierveroudering door activering van de p16INK4a-route, leidend tot cellulaire veroudering, is betrokken bij de ontwikkeling van nierfibrose. (18) Senescente cellen worden gekenmerkt door onomkeerbare groeistilstand en brengen een pro-inflammatoir en pro-fibrotisch senescent geassocieerd secretoir fenotype (SASP) tot expressie. (19) Deze biochemische voetafdruk kan worden gedetecteerd door immunohistochemie en kan voorspellend zijn voor nierfibrose bij chronische nierziekten en niertransplantaties. (20)

Serumuromoduline (sUmod) en urinaire epidermale groeifactor (uEGF) zijn afkomstig van niertubuli en kunnen de functionele nefronmassa weerspiegelen en zijn geassocieerd met achteruitgang van de nierfunctie en fibrose. (21-24)

Klotho, dat aanvankelijk bekend stond als een antiverouderingsgen, wordt tot expressie gebracht op de celoppervlaktemembranen van proximale en distale tubuli. Afnemende niveaus van oplosbare klotho gaan gepaard met chronische nierziekten en zijn in verband gebracht met de ontwikkeling van nierfibrose. (25,26)

Het algemene doel van deze prospectieve vervolgstudie is het onderzoeken van het nut van herhaalde mpMRI en biomarkers bij het monitoren van de nierfunctie en voor het detecteren van de ontwikkeling van fibrose bij allogene niertransplantaten. Op MRI gebaseerde metingen en biomarkers van nierveroudering en fibrose zullen worden vergeleken met de huidige gouden standaardmethoden voor het karakteriseren en kwantificeren van de nierfunctie en fibrose in een cohort van LKD, ontvangers en gezonde controles.

Dit is een verkennend onderzoek. Er zal gebruik worden gemaakt van een nieuwe en niet-gestandaardiseerde MRI-patch die bestaat uit meerdere op MRI gebaseerde maatregelen die in één enkele scan worden uitgevoerd. Specifieke gegevens ter ondersteuning van schattingen van nauwkeurigheid en variantie voor deze methode zijn niet beschikbaar. Berekeningen van power en steekproefomvang zijn dus een uitdaging om uit te voeren. Bovendien zijn gepubliceerde gegevens over de relaties tussen op MRI gebaseerde metingen en fibrose heterogeen wat betreft de methoden die worden gebruikt voor het histologisch kwantificeren van fibrose en de drempels voor fibrose.

De prevalentie van fibrose bij allogene niertransplantaten, die van primair belang is, zal naar verwachting toenemen vanaf de uitgangssituatie tot aan het laatste bezoek. Op basis van eerder werk verwachten we dat 40-50% van de niertransplantaten na 2 jaar significante niveaus van fibrose zullen hebben (27,28). Het is echter mogelijk dat de huidige niveaus van fibrose in allotransplantaten lager zijn dan voorheen als gevolg van geoptimaliseerde immunosuppressieve regimes.

Er zijn diverse vermogensberekeningen uitgevoerd. De effectgroottes zijn gebaseerd op eerder gepubliceerde gegevens over het verschil en de variantie van ASL- en ADC-waarden bij patiënten met verschillende niveaus van fibrose. Met een power van 0,8 en een alfa van 0,05 schatten we dat een steekproefomvang n = 32 voldoende zal zijn om fibrose te detecteren bij een drempel van 40%.

Tijdens de inclusieperiode wordt LKD en ontvangers van het Aalborg- en Aarhus Universitair Ziekenhuis aangeboden om aan het onderzoek deel te nemen. Momenteel worden jaarlijks ongeveer 30-35 levende donorparen getransplanteerd. Tijdens de inclusieperiode van 2 jaar streven we ernaar om 40 levende donoren en ontvangers te includeren. Met een verwachte uitval van 20% wordt verwacht dat 32 levende donoren en ontvangers het onderzoek zullen voltooien.

Multiparametrische MRI mpMRI zal worden uitgevoerd volgens de standaardprocedure op de afdeling Diagnostische Beeldvorming van de deelnemende ziekenhuizen.

Het mpMRI-scanprotocol wordt uitgevoerd op een 3 Tesla MRI-scanner (General Electrics (GE) Healthcare) en omvat de volgende MRI-maatregelen:

• Structurele T2- en/of T1-gewogen nier-MRI (voor volumetrische meting)
• Diffusiegewogen beeldvorming (DWI) met b-waarden 0, 10, 20, 30, 40, 50, 70, 100, 200, 300, 400, 500, 800 s/mm2
• T1- en T2-mapping
• BOLD MRI met T2*
• ASL-perfusie
• Niet-contrast magnetische resonantie-angiografie
• Kwantitatieve stroommetingen in de nierslagaders

De scantijd bedraagt ​​ongeveer 60 minuten. Gedurende deze tijd moeten de deelnemers stil in rugligging liggen. Deelnemers moeten voorafgaand aan de scan 3 uur vasten en krijgen de instructie om 1 liter water te drinken.

De nabewerking van MRI-gegevens zal plaatsvinden met behulp van in de handel verkrijgbare software en analysesoftware die intern is ontwikkeld in samenwerking met het Aalborg- en Aarhus Universitair Ziekenhuis en de universiteit van Aarhus.

99mTc-DTPA-klaring is een methode voor het nauwkeurig meten van GFR. De DTPA-goedkeuring zal worden uitgevoerd volgens de standaardprocedure bij de afdelingen Diagnostische Beeldvorming van de deelnemende ziekenhuizen.

Allograftbiopsie Biopsieën worden verkregen met behulp van een 18G-naald en gefixeerd in fosfaatgebufferd 4% formaldehyde en ingebed in paraffine en gekleurd met hematoxyline en eosine, perjoodzuur-Schiff en Masson-trichroom.

Kwantitatieve histologische evaluatie zal worden gebruikt om biopsieën te evalueren met behulp van een Olympus BX50 lichtmicroscoop (Olympus Denemarken, Ballerup, Denemarken) uitgerust met een eerdere gemotoriseerde fase, en een Olympus DP70 digitale camera gekoppeld aan een pc met in de handel verkrijgbare newCAST-software (Visiopharm, Hørsholm, Denemarken). ).

De omvang van de fibrose zal worden gekwantificeerd door systematische evaluatie van verspreide testpunten (≈100) over de met Masson trichroom gekleurde secties met behulp van een x4-lens (NA 0,13) (29).

Daarnaast zullen biopsieën worden geëvalueerd op markers van nierveroudering en fibrose:

• activering van p16INK4a-route
• klotho
• aanvullende markers van nierveroudering en fibrose

Bloed- en urinemonsters Hemoglobine, hematocriet, leukocyten, bloedplaatjes, CRP, creatinine, eGFR, ureum, natrium, kalium, totaal fosfaat, bicarbonaat, geïoniseerd calcium, totaal magnesium, intact PTH, alkalische fosfatase, glucose, oplosbare klotho en sUmod.

Een spot-urinemonster zal worden gebruikt voor de bepaling van de u-albumine/creatinine-verhouding, glucose, leukocyten, nitriet, bloed en uEGF.

Referenties

1. Nat KA. Tubulo-interstitiële veranderingen als belangrijke bepalende factor in de progressie van nierschade. Amerikaans tijdschrift voor nierziekten. 1992;20(1):1-17.
2. Eknoyan G, McDonald MA, Appel D, Truong LD. Chronische tubulo-interstitiële nefritis: correlatie tussen structurele en functionele bevindingen. Nier Int. 1990;38(4):736-43.
3. Park WD, Griffin MD, Cornell LD, Cosio FG, Stegall MD. Fibrose met ontsteking na één jaar voorspelt functionele achteruitgang van het transplantaat. Tijdschrift van de American Society of Nephrology. 2010 november;21(11):1987-97.
4. Vadivel N, Tullius SG, Chandraker A. Chronische allograft-nefropathie. Semin Nefrol. 2007 juli; 27 (4): 414-29.
5. Uslu A, Hür E, Şen Ç, Şen S, Akgün A, Taşli FA, et al. In welke mate geschatte of gemeten GFR subklinische transplantaatfibrose zou kunnen voorspellen: een vergelijkende prospectieve studie met protocolbiopten. Transplantatie Internationaal. 1 mei 2015;28(5):575-81.
6. Mjøen G, Hallan S, Hartmann A, Foss A, Midtvedt K, Øyen O, et al. Langetermijnrisico's voor nierdonoren. Nier Int. 2014;86(1):162-7.
7. O'Keeffe LM, Ramond A, Oliver-Williams C, Willeit P, Paige E, Trotter P, et al. Gezondheidsrisico's op de middellange en lange termijn bij levende nierdonoren. Ann Intern Med [Internet]. 20 februari 2018; 168 (4): 276. Beschikbaar via: http://annals.org/article.aspx?doi=10.7326/M17-1235
8. Buus NH, Nielsen CM, Skov K, Ibsen L, Krag S, Nyengaard JR. Voorspelling van de nierfunctie bij levende nierdonoren en ontvangers van levende donornieren met behulp van kwantitatieve histologie. Transplantatie. 1 januari 2023;107(1):264-73.
9. Cox EF, Buchanan CE, Bradley CR, Prestwich B, Mahmoud H, Taal M, et al. Multiparametrische magnetische resonantiebeeldvorming van de nieren: validatie, interventies en veranderingen bij chronische nierziekte. Voorste fysiol. 2017 14 september; 8 (SEP).
10. Caroli A, Pruijm M, Burnier M, Selby NM. Functionele magnetische resonantie beeldvorming van de nieren: waar staan ​​we? Het perspectief van de Europese COST-actie PARENCHIMA. Vol. 33, Nefrologie, dialyse, transplantatie: officiële publicatie van de European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association. NLM (Medline); 2018.
11. Simms R, Sourbron S. Recente bevindingen over de klinische bruikbaarheid van biomarkers voor magnetische resonantiebeeldvorming van de nieren. Nefrologie Dialyse Transplantatie. 1 juni 2020;35(6):915-9.
12. Francis ST, Selby NM, Taal MW. Magnetische resonantiebeeldvorming om de nierstructuur, functie en pathologie te evalueren: op weg naar klinische toepassing. Amerikaans tijdschrift voor nierziekten [internet]. 2023 mei; Beschikbaar via: https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0272638623006303
13. Buchanan CE, Mahmoud H, Cox EF, McCulloch T, Prestwich BL, Taal MW, et al. Kwantitatieve beoordeling van structurele en functionele veranderingen in de nieren bij chronische nierziekten met behulp van multi-parametrische magnetische resonantiebeeldvorming. Nefrologie Dialyse Transplantatie. 2020 1 juni;35(6):955-64.
14. Berchtold L, Friedli I, Crowe LA, Martinez C, Moll S, Hadaya K, et al. Validatie van het corticomedullaire verschil in uit magnetische resonantie beeldvorming afgeleide schijnbare diffusiecoëfficiënt voor detectie van nierfibrose: een cross-sectioneel onderzoek. Nefrologie Dialyse Transplantatie. 1 juni 2020;35(6):937-45.
15. Sugiyama K, Inoue T, Kozawa E, Ishikawa M, Shimada A, Kobayashi N, et al. Verminderde oxygenatie, maar niet fibrose gedefinieerd door functionele magnetische resonantie beeldvorming, voorspelt de progressie op lange termijn van chronische nierziekte. Nefrologie Dialyse Transplantatie. 2020 1 juni;35(6):964-70.
16. Berchtold L, Crowe LA, Friedli I, Legouis D, Moll S, de Perrot T, et al. Diffusie-magneetresonantiebeeldvorming detecteert een toename van interstitiële fibrose eerder dan de achteruitgang van de nierfunctie. Nefrologie Dialyse Transplantatie [internet]. 1 juli 2020;35(7):1274-6. Beschikbaar via: https://academic.oup.com/ndt/article/35/7/1274/5803154
17. Selby NM, Blankestijn PJ, Boor P, Combe C, Eckardt KU, Eikefjord E, et al. Biomarkers voor magnetische resonantiebeeldvorming voor chronische nierziekten: een position paper van de European Cooperation in Science and Technology Action PARENCHIMA. Nephrol-wijzerplaattransplantatie. 1 september 2018;33(2):ii4-14.
18. Docherty MH, O'Sullivan ED, Bonventre JV., Ferenbach DA. Cellulaire veroudering in de nier. Vol. 30, Publicatieblad van de American Society of Nephrology. Amerikaanse Vereniging voor Nefrologie; 2019. P. 726-36.
19. Van DeursenJM. De rol van verouderde cellen bij veroudering. Vol. 509, Natuur. Natuur Uitgeversgroep; 2014. P. 439-46.
20. Melk A, Schmidt BMW, Vongwiwatana A, Rayner DC, Halloran PF. Verhoogde expressie van senescentie-geassocieerde celcyclusremmer p16/INK4a bij verslechterende niertransplantaties en zieke natieve nieren. Amerikaans tijdschrift voor transplantatie. 2005 juni; 5(6):1375-82.
21. Chan J, Svensson M, Tannaes TM, Waldum-Grevbo B, Jenssen T, Eide IA. Associaties van serum-uromoduline en urine-epidermale groeifactor met gemeten glomerulaire filtratiesnelheid en interstitiële fibrose bij niertransplantatie. Ben J Nephrol. 1 april 2022; 53(2-3):108-17.
22. Yepes-Calderón M, Sotomayor CG, Kretzler M, Gans ROB, Berger SP, Navis GJ, et al. Urine-epidermale groeifactor/creatinine-ratio en transplantaatfalen bij ontvangers van een niertransplantaat: een prospectief cohortonderzoek. J Clin Med. 1 okt 2019;8(10).
23. Köttgen A, Hwang SJ, Larson MG, Van Eyk JE, Fu Q, Benjamin EJ, et al. Uromodulineniveaus associëren met een veel voorkomende UMOD-variant en risico op incidente CKD. Tijdschrift van de American Society of Nephrology. 2010 februari;21(2):337-44.
24. Scherberich JE, Gruber R, Nockher WA, Christensen EI, Schmitt H, Herbst V, et al. Serumuromoduline - een marker voor de nierfunctie en de integriteit van het nierparenchym. In: Nefrologie Dialyse Transplantatie. Oxford Universiteit krant; 2018. P. 284-95.
25. Cho NJ, Han DJ, Lee JH, Jang SH, Kang JS, Gil HW, et al. Oplosbare klotho als marker van nierfibrose en podocytverwondingen in menselijke nieren. PLoS Eén. 1 maart 2018;13(3).
26. Buchanan S, Combet E, Stenvinkel P, Shiels PG. Klotho, ouder worden en de falende nier. Vol. 11, Grenzen in de endocrinologie. Frontiers Media SA; 2020.
27. Nankivell BJ, leent RJ, Fung CLS, O'Connell PJ, Allen RDM, Chapman JR. De natuurlijke geschiedenis van chronische allograft-nefropathie. New England Journal of Medicine [internet]. 11 december 2003; 349(24):2326-33. Beschikbaar op: http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa020009
28. Stegall MD, Park WD, Larson TS, Gloor JM, Cornell LD, Sethi S, et al. De histologie van solitaire niertransplantaten 1 en 5 jaar na transplantatie. Amerikaans tijdschrift voor transplantatie. 2011 april; 11(4):698-707.
29. Buus NH, Nielsen CM, Skov K, Ibsen L, Krag S, Nyengaard JR. Voorspelling van de nierfunctie bij levende nierdonoren en ontvangers van levende donornieren met behulp van kwantitatieve histologie. Transplantatie. 1 januari 2023;107(1):264-73.