IRM multiparamétrique dans une cohorte prospective de donneurs de rein vivants, de receveurs et de témoins sains : corrélations avec les marqueurs de la fonction rénale, de la fibrose et du vieillissement (MpRenal)

Le développement de la fibrose rénale est un point final caractéristique de diverses maladies rénales et prédit indépendamment des issues rénales indésirables. (1-3) La cause la plus fréquente d'échec d'allogreffe rénale après 1 an est la néphropathie chronique d'allogreffe qui se caractérise par une fibrose interstitielle et une atrophie tubulaire. (4) À l'heure actuelle, la méthode de référence et la seule méthode de quantification de la fibrose rénale consiste à effectuer une biopsie rénale. Bien que le risque de complications soit relativement faible, la procédure est invasive, ce qui limite son utilisation pour des évaluations répétées en milieu clinique. De plus, comme seul le cortex rénal est généralement échantillonné et en raison de la quantité infime de tissu obtenu, il existe des problèmes de biais d'échantillonnage et les informations sur la fibrose rénale totale sont limitées. Le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) est largement utilisé pour surveiller la fonction rénale, mais est insensible pour détecter la fibrose des allogreffes. (5)

Les données épidémiologiques suggèrent que les donneurs de rein vivants (LKD) courent un risque accru d'insuffisance rénale terminale par rapport aux non-donneurs appariés. (6,7) Une fonction rénale inférieure avant le don et un âge plus élevé accentuent le risque. Dans une étude prospective récente, le volume du cortex rénal prédit l'évolution rénale après 1 an dans le LKD. (8)

Ces dernières années, les techniques d'imagerie par résonance magnétique (IRM) rénale ont connu un développement rapide, permettant d'évaluer la morphologie rénale totale, la microstructure, l'hémodynamique, l'oxygénation et la diffusion de l'eau. (9,10) L'IRM multiparamétrique (mpMRI) fait référence à la combinaison de plusieurs mesures basées sur l'IRM sensibles à différentes propriétés biophysiques des tissus au cours d'une seule session d'analyse. Les informations obtenues pourraient éventuellement permettre de caractériser plusieurs aspects de la fonction et de la morphologie rénale. (11)

Les mesures basées sur l'IRM les plus prometteuses pour les applications cliniques sont le temps de relaxation longitudinale (T1), l'imagerie pondérée en diffusion (DWI), l'imagerie dépendante du niveau d'oxygène dans le sang (BOLD) et le marquage du spin artériel (ASL). (12) Dans une étude transversale menée par Buchanan et al, des patients atteints d'insuffisance rénale chronique (n = 22) et des volontaires sains (n ​​= 22) ont été évalués à l'aide de mesures basées sur l'IRM et d'une biopsie rénale. Les mesures basées sur l'IRM étaient reproductibles et corrélées aux méthodes actuellement utilisées pour mesurer la fonction rénale. (13) Des différences significatives ont été trouvées dans la cartographie T1, le coefficient de diffusion apparent (ADC) et l'ASL chez les personnes présentant des degrés faibles et élevés de fibrose rénale. Dans une étude transversale de Berchtold et al. (n = 164) la différence d'ADC corticomédullaire était fortement corrélée et associée indépendamment à la fibrose rénale dans les reins natifs et les allogreffes. (14) Dans une étude prospective plus récente du même auteur, la différence d'ADC corticomédullaire était prédictive du déclin de la fonction rénale et du début de la dialyse chez les receveurs de greffe et les patients atteints d'IRC. Une oxygénation réduite déterminée par un faible BOLD prédit le taux de progression de la maladie rénale chronique dans une étude de Sugiyama et al. (15) Il est intéressant de noter que Berchtold et al ont découvert que les mesures d'IRM basées sur la diffusion détectaient une augmentation de la fibrose des allogreffes avant les changements apparents dans le débit de filtration glomérulaire estimé. (16)

Avant que l’IRMm des reins puisse être utilisée en milieu clinique, il est nécessaire de développer une base de données probantes plus large. À ce jour, les études cliniques utilisant des mesures basées sur l'IRM ont été principalement transversales. Jusqu’à présent, seules quelques études ont été réalisées sur des donneurs de rein vivants (LKD) et des receveurs de transplantation rénale. À notre connaissance, aucune étude n'a été réalisée avec un suivi à long terme comprenant une IRMmp répétée, des biopsies rénales et une mesure précise du débit de filtration glomérulaire avec clairance du DTPA. Une imagerie répétée est nécessaire pour établir comment les mesures basées sur l'IRM évoluent au fil du temps en association avec les méthodes de référence actuellement utilisées pour quantifier la fonction rénale et la fibrose. (17)

Le vieillissement rénal accéléré par l’activation de la voie p16INK4a, conduisant à la sénescence cellulaire, est impliqué dans le développement de la fibrose rénale. (18) Les cellules sénescentes sont caractérisées par un arrêt de croissance irréversible et expriment un phénotype sécrétoire associé à la sénescence pro-inflammatoire et pro-fibrotique (SASP). (19) Cette empreinte biochimique peut être détectée par immunohistochimie et peut être prédictive de la fibrose rénale en cas d'insuffisance rénale chronique et de transplantation rénale. (20)

L'uromoduline sérique (sUmod) et le facteur de croissance épidermique urinaire (uEGF) proviennent des tubules rénaux et peuvent refléter la masse fonctionnelle du néphron et sont associés au déclin de la fonction rénale et à la fibrose. (21-24)

Klotho, initialement connu comme gène anti-âge, est exprimé sur les membranes de la surface cellulaire des tubules proximaux et distaux. La diminution des niveaux de klotho soluble accompagne la maladie rénale chronique et a été associée au développement de la fibrose rénale. (25,26)

L'objectif général de cette étude prospective de suivi est d'étudier l'utilité de l'IRMm répétée et des biomarqueurs dans la surveillance de la fonction rénale et pour détecter le développement d'une fibrose dans les allogreffes rénales. Les mesures basées sur l'IRM et les biomarqueurs du vieillissement rénal et de la fibrose seront comparés aux méthodes de référence actuelles pour caractériser et quantifier la fonction rénale et la fibrose dans une cohorte de LKD, de receveurs et de témoins sains.

Il s’agit d’une étude exploratoire. Un nouveau patch IRM non standardisé composé de plusieurs mesures basées sur l'IRM effectuées en un seul scan sera utilisé. Des données spécifiques permettant d’éclairer les estimations de l’exactitude et de la variance pour cette méthode ne sont pas disponibles. Les calculs de puissance et de taille d’échantillon sont donc difficiles à réaliser. De plus, les données publiées sur les relations entre les mesures basées sur l'IRM et la fibrose sont hétérogènes en ce qui concerne les méthodes utilisées pour quantifier histologiquement la fibrose et les seuils de fibrose.

La prévalence de la fibrose dans les allogreffes rénales, qui revêt un intérêt primordial, devrait augmenter entre le départ et la visite finale. Sur la base de travaux antérieurs, nous prévoyons que 40 à 50 % des allogreffes rénales présenteront des niveaux significatifs de fibrose après 2 ans (27,28). Il est cependant possible que les niveaux actuels de fibrose dans les allogreffes soient inférieurs aux précédents en raison de régimes immunosuppresseurs optimisés.

Plusieurs calculs de puissance ont été effectués. Les tailles d'effet ont été basées sur des données publiées antérieurement sur la différence et la variance des valeurs ASL et ADC chez les patients présentant différents niveaux de fibrose. Avec une puissance de 0,8 et un alpha de 0,05 nous estimons qu'une taille d'échantillon n = 32 sera adéquate pour détecter la fibrose à un seuil de 40 %.

Pendant la période d'inclusion, LKD et les receveurs de l'hôpital universitaire d'Aalborg et d'Aarhus se verront proposer de participer à l'étude. Actuellement, environ 30 à 35 paires de donneurs vivants sont transplantées chaque année. Pendant la période d'inclusion de 2 ans, nous visons à inclure 40 donneurs et receveurs vivants. Avec un taux d'abandon attendu de 20 %, 32 donneurs et receveurs vivants devraient terminer l'étude.

L'IRM multiparamétrique mpMRI sera réalisée selon la procédure opératoire standard du département d'imagerie diagnostique des hôpitaux participants.

Le protocole d'analyse mpMRI sera réalisé sur un scanner IRM 3 Tesla (General Electrics (GE) Healthcare) et comprend les mesures IRM suivantes :

• IRM rénale structurelle pondérée T2 et/ou T1 (pour mesure volumétrique)
• Imagerie pondérée en diffusion (DWI) avec valeurs b 0, 10, 20, 30, 40, 50, 70, 100, 200, 300, 400, 500, 800 s/mm2
• Cartographie T1 et T2
• IRM BOLD avec T2*
• Perfusion ASL
• Angiographie par résonance magnétique sans contraste
• Mesures quantitatives du débit dans les artères rénales

La durée de numérisation est d'environ 60 minutes. Pendant ce temps, les participants devront rester allongés en position couchée. Les participants devront jeûner pendant 3 heures avant l'analyse et il leur sera demandé de boire 1 litre d'eau.

Le post-traitement des données IRM sera effectué à l'aide de logiciels disponibles dans le commerce et d'un logiciel d'analyse développé en interne en collaboration avec l'hôpital universitaire d'Aalborg et d'Aarhus et l'université d'Aarhus.

La clairance du 99mTc-DTPA est une méthode permettant de mesurer avec précision le DFG. L'autorisation DTPA sera effectuée selon la procédure opératoire standard dans les départements d'imagerie diagnostique des hôpitaux participants.

Biopsie d'allogreffe Les biopsies seront obtenues à l'aide d'une aiguille 18G et fixées dans du formaldéhyde à 4 % tamponné au phosphate et incorporées dans de la paraffine et colorées à l'hématoxyline et à l'éosine, à l'acide périodique de Schiff et au trichrome de Masson.

L'évaluation histologique quantitative sera utilisée pour évaluer les biopsies à l'aide d'un microscope optique Olympus BX50 (Olympus Danemark, Ballerup, Danemark) équipé d'une platine motorisée préalable et d'un appareil photo numérique Olympus DP70 interfacé à un PC avec le logiciel newCAST disponible dans le commerce (Visiopharm, Hørsholm, Danemark ).

L'étendue de la fibrose sera quantifiée par évaluation systématique de points de test dispersés (≈100) sur les coupes colorées au trichrome Masson à l'aide d'une lentille x4 (NA 0,13) (29).

De plus, les biopsies seront évaluées pour les marqueurs du vieillissement rénal et de la fibrose :

• Activation de la voie p16INK4a
• klotho
• marqueurs supplémentaires du vieillissement rénal et de la fibrose

Échantillons de sang et d'urine Hémoglobine, hématocrite, leucocytes, plaquettes, CRP, créatinine, DFGe, urée, sodium, potassium, phosphate total, bicarbonate, calcium ionisé, magnésium total, PTH intacte, phosphatase alcaline, glucose, klotho soluble et sUmod.

Un échantillon d'urine ponctuel sera utilisé pour la détermination du rapport u-albumine/créatinine, du glucose, des leucocytes, du nitrite, du sang et de l'uEGF.

Les références

1. Nath KA. Modifications tubulo-interstitielles en tant que déterminant majeur de la progression des lésions rénales. Journal américain des maladies rénales. 1992;20(1):1-17.
2. Eknoyan G, McDonald MA, Appel D, Truong LD. Néphrite tubulo-interstitielle chronique : corrélation entre les résultats structurels et fonctionnels. Rein Int. 1990;38(4):736-43.
3. Park WD, Griffin MD, Cornell LD, Cosio FG, Stegall MD. La fibrose avec inflammation à un an prédit un déclin fonctionnel de la greffe. Journal de la Société américaine de néphrologie. 2010 novembre;21(11):1987-97.
4. Vadivel N, Tullius SG, Chandraker A. Néphropathie chronique par allogreffe. Sémin Néphrol. Juillet 2007;27(4):414-29.
5. Uslu A, Hür E, Şen Ç, Şen S, Akgün A, Taşli FA, et al. Dans quelle mesure le DFG estimé ou mesuré pourrait prédire la fibrose subclinique du greffon : une étude prospective comparative avec des biopsies protocolaires. Transplantation Internationale. 1er mai 2015;28(5):575-81.
6. Mjøen G, Hallan S, Hartmann A, Foss A, Midtvedt K, Øyen O et al. Risques à long terme pour les donneurs de rein. Rein Int. 2014;86(1):162-7.
7. O'Keeffe LM, Ramond A, Oliver-Williams C, Willeit P, Paige E, Trotter P et al. Risques pour la santé à moyen et long terme chez les donneurs de rein vivants. Ann Intern Med [Internet]. 20 février 2018;168(4):276. Disponible sur : http://annals.org/article.aspx?doi=10.7326/M17-1235
8. Buus NH, Nielsen CM, Skov K, Ibsen L, Krag S, Nyengaard JR. Prédiction de la fonction rénale chez les donneurs de reins vivants et les receveurs de reins de donneurs vivants à l'aide de l'histologie quantitative. Transplantation. 1er janvier 2023;107(1):264-73.
9. Cox EF, Buchanan CE, Bradley CR, Prestwich B, Mahmoud H, Taal M et al. Imagerie par résonance magnétique rénale multiparamétrique : validation, interventions et altérations dans la maladie rénale chronique. Physiol avant. 14 septembre 2017 ; 8 (SEP).
10. Caroli A, Pruijm M, Burnier M et Selby NM. Imagerie par résonance magnétique fonctionnelle des reins : où en est-on ? La perspective de l’Action Européenne COST PARENCHIMA. Vol. 33, Néphrologie, dialyse, transplantation : publication officielle de l'Association européenne de dialyse et de transplantation - European Renal Association. NLM (Medline) ; 2018.
11. Simms R, Sourbron S. Découvertes récentes sur l'utilité clinique des biomarqueurs d'imagerie par résonance magnétique rénale. Transplantation par dialyse en néphrologie. 1er juin 2020;35(6):915-9.
12. Francis ST, Selby NM, Taal MW. Imagerie par résonance magnétique pour évaluer la structure, la fonction et la pathologie rénales : vers une application clinique. Journal américain des maladies rénales [Internet]. mai 2023 ; Disponible sur : https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0272638623006303
13. Buchanan CE, Mahmoud H, Cox EF, McCulloch T, Prestwich BL, Taal MW et al. Évaluation quantitative des changements structurels et fonctionnels rénaux dans l'insuffisance rénale chronique à l'aide de l'imagerie par résonance magnétique multiparamétrique. Transplantation par dialyse en néphrologie. 1er juin 2020;35(6):955-64.
14. Berchtold L, Friedli I, Crowe LA, Martinez C, Moll S, Hadaya K et al. Validation de la différence corticomédullaire dans le coefficient de diffusion apparent dérivé de l'imagerie par résonance magnétique pour la détection de la fibrose rénale : une étude transversale. Transplantation par dialyse en néphrologie. 1er juin 2020;35(6):937-45.
15. Sugiyama K, Inoue T, Kozawa E, Ishikawa M, Shimada A, Kobayashi N et al. Une oxygénation réduite mais pas une fibrose définie par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle prédit la progression à long terme de la maladie rénale chronique. Transplantation par dialyse en néphrologie. 1er juin 2020;35(6):964-70.
16. Berchtold L, Crowe LA, Friedli I, Legouis D, Moll S, de Perrot T et al. L'imagerie par résonance magnétique de diffusion détecte une augmentation de la fibrose interstitielle plus tôt que le déclin de la fonction rénale. Transplantation par dialyse en néphrologie [Internet]. 1er juillet 2020;35(7):1274-6. Disponible sur : https://academic.oup.com/ndt/article/35/7/1274/5803154
17. Selby NM, Blankestijn PJ, Boor P, Combe C, Eckardt KU, Eikefjord E et al. Biomarqueurs d'imagerie par résonance magnétique pour la maladie rénale chronique : un document de position de l'action PARENCHIMA de la Coopération européenne en science et technologie. Greffe de cadran néphrol. 1er septembre 2018;33(2):ii4-14.
18. Docherty MH, O'Sullivan ED, Bonventre JV., Ferenbach DA. Sénescence cellulaire dans le rein. Vol. 30, Journal de la Société américaine de néphrologie. Société américaine de néphrologie ; 2019. p. 726-36.
19. Van Deursen JM. Le rôle des cellules sénescentes dans le vieillissement. Vol. 509, Nature. Groupe d'édition Nature ; 2014. p. 439-46.
20. Melk A, Schmidt BMW, Vongwiwatana A, Rayner DC, Halloran PF. Expression accrue de l'inhibiteur du cycle cellulaire p16/INK4a associé à la sénescence dans les transplantations rénales en détérioration et les reins natifs malades. Journal américain de transplantation. Juin 2005;5(6):1375-82.
21. Chan J, Svensson M, Tannæs TM, Waldum-Grevbo B, Jenssen T, Eide IA. Associations de l'uromoduline sérique et du facteur de croissance épidermique urinaire avec le taux de filtration glomérulaire mesuré et la fibrose interstitielle lors de la transplantation rénale. Suis J Néphrol. 1er avril 2022;53(2-3):108-17.
22. Yepes-Calderón M, Sotomayor CG, Kretzler M, Gans ROB, Berger SP, Navis GJ et al. Rapport facteur de croissance épidermique urinaire/créatinine et échec du greffon chez les receveurs de transplantation rénale : une étude de cohorte prospective. J Clin Med. 1er octobre 2019 ; 8(10).
23. Köttgen A, Hwang SJ, Larson MG, Van Eyk JE, Fu Q, Benjamin EJ et al. Les niveaux d'uromoduline sont associés à une variante commune de l'UMOD et à un risque d'incident CKD. Journal de la Société américaine de néphrologie. 2010 février;21(2):337-44.
24. Scherberich JE, Gruber R, Nockher WA, Christensen EI, Schmitt H, Herbst V et al. Uromoduline sérique-un marqueur de la fonction rénale et de l'intégrité du parenchyme rénal. Dans : Transplantation par dialyse en néphrologie. Presse universitaire d'Oxford ; 2018. p. 284-95.
25. Cho NJ, Han DJ, Lee JH, Jang SH, Kang JS, Gil HW et al. Klotho soluble comme marqueur de la fibrose rénale et des lésions des podocytes dans les reins humains. PLoS Un. 1er mars 2018 ; 13(3).
26. Buchanan S, Combet E, Stenvinkel P, Shiels PG. Klotho, le vieillissement et l'insuffisance rénale. Vol. 11, Frontières en endocrinologie. Frontières Médias S.A. ; 2020.
27. Nankivell BJ, Borrows RJ, Fung CLS, O'Connell PJ, Allen RDM, Chapman JR. L'histoire naturelle de la néphropathie d'allogreffe chronique. Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre [Internet]. 11 décembre 2003;349(24):2326-33. Disponible sur : http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa020009
28. Stegall MD, Park WD, Larson TS, Gloor JM, Cornell LD, Sethi S et al. L'histologie des allogreffes rénales solitaires à 1 et 5 ans après la transplantation. Journal américain de transplantation. avril 2011;11(4):698-707.
29. Buus NH, Nielsen CM, Skov K, Ibsen L, Krag S, Nyengaard JR. Prédiction de la fonction rénale chez les donneurs de reins vivants et les receveurs de reins de donneurs vivants à l'aide de l'histologie quantitative. Transplantation. 1er janvier 2023;107(1):264-73.