Ablatieve Radiotherapie (voor) Ongunstige Prostaat Tumoren 2.0 (ABRUPT 2)

ABRUPT 2.0 is een niet-vergelijkende, gerandomiseerde fase II-studie die zich richt op acute genitourinaire (GU) toxiciteit als primair eindpunt in een vergelijkbare patiëntenpopulatie. Acute GU-toxiciteit werd gekozen omdat is aangetoond dat deze voorspellend is voor late GU-toxiciteit en een klinisch betekenisvol vroeg veiligheidsendpunt vertegenwoordigt. Met PACE-C als referentiepunt is de studie ontworpen om de hypothese te testen dat acute GU-toxiciteit in elke behandelingsgroep binnen vooraf bepaalde klinisch aanvaardbare grenzen blijft. Patiënten worden gerandomiseerd in een 1:1-verhouding om ofwel 36,25 Gy SBRT in vijf fracties gedurende twee weken te ontvangen, ofwel 24 Gy SDRT met urethrasparende techniek en een focale isotoxische GTV-boost tot 27 Gy. Randomisatie wordt uitgevoerd met een minimalisatie-algoritme dat in balans is voor de NCCN-risicogroep (intermediair-ongunstig versus geselecteerd hoog risico) en een willekeurig element bevat. Behandeltoewijzing is niet gemaskeerd. Alle deelnemers worden behandeld in één centrum (Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori en Universiteit van Milaan-Bicocca).

Alle patiënten ondergaan op dezelfde dag een CT-scan zonder contrast en een mpMRI-simulatie. Anatomische reproduceerbaarheid wordt gewaarborgd door rectale micro-klysma-toediening. In de SDRT-arm wordt de blaas gevuld met 150 mL zoutoplossing via een 16-F Foley-katheter vóór simulatie en behandeling. In de vijf-fractie SBRT-arm bestaat de blaasvoorbereiding uit het drinken van 500 mL plat water 30-45 minuten vóór simulatie en elke fractie. Het gebruik van een hyaluronzuur rectale spacer wordt aangemoedigd en overgelaten aan het oordeel van de arts. Patiënten worden in rugligging gepositioneerd met de armen over de borst. CT-beelden en T2-gewogen 3D MRI-scans worden samengevoegd voor doelwit- en OAR-afbakening. De GTV werd gedefinieerd als de zichtbare tumorlaesie op mpMRI in samenwerking met een ervaren radioloog. Het klinische doelvolume (CTV) omvat de gehele prostaatklier en zaadblaasjes. De PTV wordt gegenereerd door een 3-mm isotrope marge toe te passen op het CTV. OAR's omvatten de urethra, blaas, blaastrigonum, rectum, heupkoppen, penile bulb, darm en neurovasculaire bundels. In de SDRT-arm wordt een 3-mm isotrope marge toegevoegd aan de urethra, blaas en rectum om plannings-OAR-volumes (PRV) te genereren, en de minimaal voorgeschreven dosis aan de GTV en PTV wordt beperkt door OAR-dosislimieten. In de vijf-fractie SBRT-arm bestaat de behandeling uit 36,25 Gy toegediend in vijf fracties gedurende twee weken op om de dag, met een verplicht extra CTV-doeldosis van 40 Gy. Beide doseringsniveaus worden voorgeschreven aan de isodose die 95% van het doelvolume bedekt, met gecontroleerde dosisheterogeniteit binnen het doelwit en een maximale PTV-dosis van 42 Gy om de urethra te beschermen door de geschatte dosis te beperken tot ≤95Gy EQD2. In deze arm wordt geen focale boost aan de GTV toegediend. In beide armen worden behandelplannen geoptimaliseerd met een 10-MV flattening-filter-free enkele partiële boog (140°-220°), wat een aanzienlijke vermindering van de behandeltijd mogelijk maakt.

Om identieke 3-mm PTV-marges in beide behandelingsarmen te behouden, wordt continue intrafractie-bewegingsmonitoring systematisch geïmplementeerd. Er worden twee verschillende niet-ioniserende real-time volgsystemen gebruikt. In de SDRT-arm wordt prostaatbeweging gemonitord met een elektromagnetische zender ingebed in een urethrakatheter. In de vijf-fractie SBRT-arm wordt real-time tracking uitgevoerd met een 4D transperineaal echografie-systeem. Alle behandelingen worden uitgevoerd op een lineaire versneller. De initiële patiëntpositionering wordt geverifieerd met behulp van cone-beam CT met zachte-weefselmatching. Straalafgifte wordt onderbroken en patiëntpositionering gecorrigeerd wanneer prostaatverplaatsing 2,5 mm overschrijdt in een van de drie ruimtelijke richtingen.

De steekproefgrootte is bepaald met een Simon two-stage minimax-ontwerp, onafhankelijk gepowerd voor elke behandelingsgroep om te testen of de incidentie van acute G2+ toxiciteit significant verschilt van 51% (nulhypothese), met een eenzijdige 0,05-niveau test met 90% power om een werkelijke toxiciteitsratio van 25% te detecteren. Elke groep omvat 29 patiënten (fase 1: 25 patiënten, en fase 2: 4 patiënten). De studie werd voortgezet om fase 2 te voltooien aangezien 9 of minder patiënten onder de eerste 25 G2+ GU-toxiciteit zullen ontwikkelen binnen 3 maanden na behandeling. Als 10 patiënten of minder in een groep G2+ GU-toxiciteit zullen ontwikkelen, zou dit toestaan om de nulhypothese van een 51% toxiciteitsratio te verwerpen, wat 1,5 keer hoger is dan de ratio waargenomen in de PACE-C-studie. Onder het two-stage ontwerp wordt een tussentijdse analyse verstrekt na behandeling van 10 patiënten in elke groep om te verzekeren dat acute toxiciteitsratio's binnen aanvaardbare grenzen zijn voordat wordt overgegaan tot volledige inclusie. De studie is niet gepowerd om statistische verschillen tussen de twee behandelingsgroepen te detecteren; daarom zullen de gegevens beschrijvend worden geanalyseerd.