Exercise Study Testing Enhanced Energetics of Mitochondria Video Integrert levering av aktivitetstrening i CKD (ESTEEM-VIDA)

Sarkopeni er en vanlig komplikasjon ved kronisk nyresykdom. Sarkopeni er definert av redusert muskelmasse eller funksjon og er sentral for skrøpelighetsfenotypen som er assosiert funksjonshemming, sykehusinnleggelse og død. Sarkopeni er en vanlig og ødeleggende komplikasjon av kronisk nyresykdom (CKD). Etterforskerne og andre har vist en høy forekomst av fysisk skrøpelighet blant CKD-pasienter som ikke er behandlet med dialyse. Videre har etterforskerne vist mer enn 30 % svekkelse i fysiske ytelsesmål i nedre ekstremiteter hos personer med CKD sammenlignet med antatte verdier. Den aldrende demografien blant CKD-pasienter vil resultere i en betydelig amerikansk folkehelsebyrde som kan tilskrives sarkopeni. I år 2000 var direkte helsekostnader tilskrevet sarkopeni i USA 18,5 milliarder.

Sarkopeni er assosiert med uheldige helserelaterte utfall. Sarkopeni hos eldre voksne er konsekvent knyttet til nedsatt fysisk funksjon, funksjonshemming, fall, sykehusinnleggelse og dødelighet. Nedsatt fysisk ytelse i nedre ekstremiteter, målt ved objektiv testing, er assosiert med dødelighet av alle årsaker hos CKD-pasienter som ikke er behandlet med dialyse, og at disse assosiasjonene er sterkere i omfang enn de for tradisjonelle risikofaktorer. Skjelettmuskulatur er det viktigste stedet for perifer glukoseutnyttelse som lindre oksidativt stress og endotelskade assosiert med akutt post-prandial hyperglykemi. Gjennom disse mekanismene kan sarkopeni bidra til metabolske forstyrrelser av insulinresistens, oksidativt stress og endotel dysfunksjon som fører til kardiovaskulær sykdom.

Mitokondriell dysfunksjon er sentral for skjelettmuskeldysfunksjon. Skjelettmuskelmitokondrier er nødvendige for effektiv generering av energi (ATP) fra oksygen og normal lipidmetabolisme. Under normale forhold utnytter muskler effektivt mesteparten av tilført oksygen, slik at bare 0,2 % av mitokondrielt oksygen sendes inn i reaktive oksidative arter (ROS). Under patologiske situasjoner er det frakobling av oksygenforbruk og ATP-generering som resulterer i økt oksygenforbruk og redusert ATP-produksjon i en prosess som fører til økt ROS og oksidativt stress. Frakobling av oksygen- og ATP-generering påvirker direkte skjelettmuskelfunksjonen. Redusert effektivitet av ATP-generering har vært knyttet til redusert muskelstyrke og nylig assosiert med redusert ganghastighet hos eldre voksne.

Magnetisk resonansspektroskopi og optisk spektroskopi (MRS/OS) gir ny, ikke-invasiv og sanntidsinnsikt i menneskelig skjelettmuskulatur mitokondriell funksjon. MRS/OS er en ny teknikk som måler maksimal mitokondriell ATP-produksjon in vivo etter akutte anfall av iskemi indusert ved trening ved bruk av fosfor MRS (31P MRS). Utvinningshastigheten for fosfokreatinin etter opphør av trening brukes til å karakterisere hastigheten for aerob mitokondriell ATP-resyntese over den for basal anaerob glykolytisk ATP-produksjon. Ved å kombinere denne teknikken med optisk spektroskopi etter trening som måler transporten av oksygen fra hemoglobin til myoglobin i muskelen, er etterforskerne i stand til nøyaktig å bestemme forholdet mellom koblingseffektivitet mellom ATP-generering per enhet oksygenforbruk. Skjelettmuskel mitokondriell dysfunksjon målt ved ATP-genererende kapasitet og koblingseffektivitet har vært assosiert med prosesser med aldring og insulinresistens. Videre har studier hos friske personer vist at muskelytelse og tretthet er knyttet til evnen til å resyntetisere ATP i stedet for laktatkonsentrasjon.

Foreløpige MRS/OS-funn tyder på dyptgående endret mitokondriell funksjon hos CKD-pasienter. Tidligere eksperimentelle studier tyder på at uremi hos dialysepasienter påvirker skjelettmuskelstruktur og mitokondriefunksjon. Oksidativ skade er svært utbredt ved CKD, bevist av økte biomarkører for oksidativt stress og endringer i glutation, en viktig antioksidant. Tidligere små studier hos ikke-diabetiske CKD-pasienter tyder på svekkelse av ex-vivo mitokondriell funksjon ved reduksjoner i mitokondriell enzymaktivitet. Basert på disse funnene brukte etterforskerne en ny, ikke-invasiv, funksjonell MRS/OS-analyse for å karakterisere in vivo mitokondriell funksjon. Foreløpige funn hos ikke-diabetiske CKD-pasienter indikerer markert redusert ATP til oksygen-forhold sammenlignet med kontroller. Dette funnet antyder endret mitokondriell energi som en sentral kandidatmekanisme som forbinder metabolske forstyrrelser og nedsatt fysisk funksjon ved CKD, og ​​motiverer hypotesen om at mitokondriell dysfunksjon er assosiert med oksidativt stress, insulinresistens og nedsatt fysisk funksjon ved CKD.

Trening kan lindre mitokondriell dysfunksjon, insulinresistens og fysisk funksjon ved CKD. Studier av trening hos ikke-CKD-pasienter med diabetes og insulinresistens har vist treningsinduserte forbedringer i mitokondriell biogenese knyttet til forbedret insulinfølsomhet så vel som redusert mitokondrielt oksidativt stress. Dyrestudier tyder på at trening stimulerer autofagi som resulterer i fjerning av defekte og ineffektive mitokondrier som fører til et sunt mitokondrielt nettverk og forbedret insulinfølsomhet. Det primære målet med denne studien er å undersøke effekten av kombinert motstand og aerob trening på skjelettmuskeldysfunksjon. Gitt etterforskerens foreløpige data som viser sterk sammenheng mellom sarkopeni og dødelighet ved CKD, er effektive intervensjoner som kan påvirke fysisk funksjon påtrengende nødvendig for å forbedre pasientens helseutfall.