In-vivo trombeavbildning med 18F-GP1, en ny platelet PET-radiosporer (iThrombus)

Kardiovaskulære trombotiske tilstander ble estimert til å stå for 1 av 4 dødsfall på verdensbasis i 2010 og er den viktigste årsaken til global dødelighet. Delt inn i arterielle og venøse tromboser, omfatter iskemisk hjertesykdom og iskemisk hjerneslag de viktigste arterielle trombosene, og dyp venetrombose og lungeemboli omfatter de viktigste venøse trombosene. Selv om både arterielle og venøse tromber er forskjellige i både etiologi og patofysiologi, gjenstår mange fellestrekk.

Trombose begynner med skade på karveggen. Fysiologisk hemostase utløses når underliggende kollagen eksponeres for sirkulerende blodplater som binder seg direkte til kollagen med kollagenspesifikke glykoproteinoverflatereseptorer. Etter en innledende signalkaskade som involverer frigjøring av blodplatebinder von Willebrand Factor, blir blodplater aktivert som tillater adherens til skadestedet. Etter aktivering modifiserer fosfolipase A2 integrinmembranglykoproteinet IIb/IIIa (GP IIb/IIIa) og øker blodplateevnen til å binde fibrinogen. De aktiverte blodplatene endrer deretter form fra sfæriske til stjerneformede, og fibrinogenet kryssbindes med glykoprotein IIb/IIIa, noe som hjelper til med aggregering av flere blodplater og fullfører primær hemostase. Sekundær hemostase involverer aktivering av koagulasjonskaskaden gjennom ytre og indre veier og ender med tverrbundet fibrinavsetning og en moden trombe.

Den hemostatiske prosessen er flytende og dynamisk med uttrykket av aktiverte membranproteiner og koagulasjonsfaktorer som endres hele veien. Blodplateekspresjon av GP IIb/IIIa faller når en trombe modnes, og derfor er den et farmakologisk mål for antitrombotiske terapier. Etterforskerne tar sikte på å utforske uttrykket og distribusjonen av GP IIb/IIIa-reseptorer i en rekke trombotiske tilstander som er oppført nedenfor og spenner over både arterielle og venøse systemer. Å forbedre forståelsen av hvordan klinisk presentasjon er relatert til blodplateaktivering over en rekke tilstander er avgjørende viktig når man skal bestemme passende antitrombotiske regimer.

1.2.1 Koronar hjertesykdom og hjerteinfarkt Koronar hjertesykdom er den ledende dødsårsaken på verdensbasis og er ansvarlig for 17,5 millioner eller 46 % av alle ikke-smittsomme dødsfall i 2012. Størstedelen av kardiovaskulær sykelighet og dødelighet kan tilskrives koronar aterosklerose og trombose. Aterosklerose er den sentrale prosessen der hjertearteriene smalner og stivner på grunn av avleiring av fettplakk i arterieveggen. Denne prosessen kan resultere i skade på slimhinnen i arterien som kan føre til at det dannes en trombe (propp) i arterien som delvis eller fullstendig kan blokkere blodstrømmen til hjertemuskelen og dermed utløse hjerteinfarkt. Dette er den vanligste formen for hjerteinfarkt og er ansvarlig for en stor andel av plutselige hjertedødsfall. Trombe ved hjerteinfarkt antas klassisk å være sammensatt av hovedsakelig blodplater. Nyere forskning har imidlertid vist at 56 % av trombene ved MI består av fibrin med bare 17 % blodplater. Iskemisk tid korrelerte positivt med trombefibrininnhold og negativt med trombeplatekomponent. Dette illustrerer den dynamiske interaksjonen mellom blodplater og fibrin over tid.

1.2.2 Bioprotetisk hjerteklafftrombose Bioprotetisk klaffetrombose er en stadig mer anerkjent komplikasjon ved utskifting av klaffe. Pasientrisiko inkluderer tidlig protesesvikt som krever omoperasjon pluss slag eller annen systemisk emboli. En metaanalyse har estimert forekomsten av bioprotetisk trombose til å være 0,03 per 100 pasientår med høyest risiko for emboli de første 3 månedene etter implantasjon. Sammensetningen av proteseklafftrombose varierer avhengig av klaffetype og tid fra innsetting. Interessant nok i den randomiserte kontrollerte studien i MISTRAL-C var 50 % av akutte tromboemboliske hendelser innen 3 dager etter innsetting av transkateter aortaklaff blodplate-fibrintrombe, ikke kalkavfall fra aortaroten. Tromboembolisme var mindre vanlig hos de som fikk antikoagulantia i stedet for antitrombotisk behandling, noe som tyder på en overvekt av fibrin. Lignende resultater ble funnet i et stort register med over 25 000 pasienter som gjennomgikk kirurgisk bioproteseklaffinnsetting. Warfarin pluss aspirin var mer effektivt enn aspirin alene for å forhindre tromboemboliske hendelser og død.

1.2.3 Venøs tromboembolisk sykdom Lungeemboli er en vanlig kardiovaskulær tilstand med høy sykelighet og mortalitet. Embolisering av en venøs trombose fra de dype venene i underekstremitetene eller bekkenet er etiologien i mer enn 90 % av hendelsene. Trombedannelse utløses av intravaskulær aktivering av koagulasjon og trombinmediert intraluminal fibrinavsetning. Røde blodlegemer (RBCs) antas å bli inkorporert i venøse tromber via passiv fangst i det voksende fibrinnettverket, som kulminerer i produksjonen av en RBC og fibrinrik venetrombe. Behandling for både DVT og PE reduserer dødeligheten og sekundærprofylakse med antikoagulasjon er effektiv for å forhindre ytterligere hendelser. Den klinisk mest brukte avbildningstesten for visualisering av mistenkt PE er CT lungeangiografi (CTPA). For DVT kan en rekke avbildningsmodaliteter brukes (US, CT eller MR) med ultralyd som den vanligste førstelinjeundersøkelsen.

1.2.4 Hjerneslag og forbigående iskemisk angrep (TIA) Hjerneslag og TIA er ledende årsaker til forebyggbar død og sykelighet over hele verden. Trombesammensetning antas å avhenge av kilden (hjertekammer eller hode- eller halsarterie) og tiden fra hendelsen. Fibrindominant trombe vil sannsynligvis være mer motstandsdyktig mot trombolytiske legemidler, og det samme er tilstedeværelsen av kroniske histopatologiske trekk i blodpropper som endotelisering og forkalkning. Diagnosen er basert på klinisk presentasjon etterfulgt av CT eller MR av hjernen med UL- eller MR-vurdering av carotisstenose utført deretter for å fastslå fremtidig hendelsesrisiko.

1.2.5 COVID-19 COVID-19-pandemien har resultert i stor dødelighet og sykelighet. Konsekvente kliniske bekymringer har blitt reist i publisert litteratur, nyhetskanaler og sosiale medier angående tromboemboliske hendelser som påvirker mikrovaskulaturen så vel som store kar. Dette har fått bred oppmerksomhet og ført til rapportert bruk av profylaktiske eller terapeutiske antikoagulasjonsregimer, eller til og med fibrinolyse, uten standard protokoller og indikasjoner i fravær av sikre bevis for klinisk fordel, slik er bekymringen. Gitt dens følsomhet for å oppdage aktiverte blodplater, som pilotdataene våre har antydet kan være overlegne andre avbildningsmodaliteter i noen settinger, kan 18F-GP1 PET-CT tilby en passende metode for å undersøke den antatte sammenhengen mellom COVID-19 og tromboembolisk sykdom.

1.3 Forstå blodplatebiologi Ettersom blodplateaggregering er en hovedkomponent i både arterielle og venøse tromber, foreslår etterforskerne å undersøke om en radiomerket ligand (18F-GP1) av glykoprotein IIb/IIIa (GPIIb/IIIa) reseptoren kan oppdage aktiverte blodplater på tromben. . GPIIb/IIIa-reseptorer medierer blodplateadheranse og aggregering. De uttrykkes i større antall og antar en mer ligandbindende konformasjon ved aktivering som binder proteinligander inkludert von Willebrand-faktor og fibrinogen. Dette gir mulighet for blodplatebro og aggregering. Følgelig representerer de et attraktivt mål for akutt trombeavbildning. Vi håper å identifisere aktiverte blodplater i de fem gruppene presentert ovenfor. Identifisering av aktiverte blodplater under alle tilstander vil ytterligere forbedre vår forståelse av rollen til denne reseptoren i både arteriell og venøs trombose og hvordan antitrombotisk terapi påvirker uttrykk.

1.4 Glykoprotein IIb/IIIa-hemming Tre intravenøse blodplateglykoprotein (GP) IIb/IIIa-hemmere har blitt studert omfattende og er tilgjengelige for klinisk bruk: abciximab, tirofiban og eptifibatid. Abciximab er et monoklonalt antistoff rettet mot reseptoren, mens tirofiban og eptifibatid er ikke-antistoffreseptorhemmere med høy affinitet.

Antiplatebehandling med intravenøse GP IIb/IIIa-hemmere har blitt evaluert hos pasienter med akutt koronarsyndrom (ACS) og hos de som gjennomgår intrakoronar stentimplantasjon og slag, men ikke DVT/PE eller proteseklaffimplantasjon.

Metaanalyser har evaluert bruken av intravenøse glykoprotein (GP) IIb/IIIa-hemmere i en rekke settinger relatert til koronarsykdom. Effekten av de intravenøse GP IIb/IIIa-hemmerne på kliniske utfall ble vurdert i en samlet analyse av 21 studier som involverte ulike grupper av pasienter med iskemisk hjertesykdom. GP IIb/IIIa-hemmeren reduserte det kombinerte endepunktet for død, ikke-fatalt hjerteinfarkt (MI) eller akutt revaskularisering etter 30 dager hos følgende pasientgrupper:

• De som gjennomgår en perkutan koronar intervensjon (PCI)
• De med myokardinfarkt uten ST-elevasjon (NSTEMI)
• De med ST-elevasjon MI (STEMI) behandlet med perkutan transluminal koronar angioplastikk (PTCA) Disse forsøkene ble imidlertid utført i stor grad før rutinemessig bruk av medikamenteluerende stenter og dobbel oral antiblodplatebehandling med aspirin og en blodplate P2Y12-reseptorblokker. Oppsummert har rollen til P2Y12-hemmere redusert rollen til GP IIb/IIIa-behandling ved koronar hjertesykdom, selv om den fortsatt er viktig i noen undergrupper av pasienter. Vi tar sikte på å utforske ekspresjonen av aktiverte blodplater innen både stabil og ustabil koronarsykdom og hvordan PCI og bruk av antitrombotiske legemidler (P2Y12 og GPIIb/IIIa-hemmere) medierer ekspresjon.

Ved slagsykdom viste en enkelt randomisert kontrollert studie (SaTIS) utført i moderat iskemisk hjerneslag en signifikant reduksjon i dødelighet etter 5 måneder med tirofiban sammenlignet med placebo. Viktigere var det ingen forskjell i større blødninger. Etterforskerne tar sikte på å utforske uttrykket av GPIIb/IIIa i hjerneslag og TIA og utforske hvordan det kan avvike i den emboliserte tromben sammenlignet med den skyldige plakk.

Effekten av GPIIb/IIIa-hemming ved nylig innsetting av bioproteseklaff og DVT/PE er ukjent. Vi tar sikte på å utforske aktivert blodplateekspresjon i begge tilstander for å få innsikt i om GPIIb/IIIa-hemming kan være en potensielt nyttig behandling.

1.5 Bakgrunn for 18F-GP1 GP1 er en ligand av fiban-klassen av molekyler som har høy affinitet for glykoprotein IIb/IIIa-reseptoren; sterkt uttrykt på aktiverte blodplater. Det er et utmerket mål for avbildning av arterielle tromber med en stor aktivert blodplatekomponent. Etter en 2-trinns radiofluorering kan påfølgende renseprosess 18F-GP1 brukes til PET-avbildning.

18F-GP1 har gjennomgått pre-klinisk og fase 1 klinisk evaluering som viser høy affinitet til GPIIb/IIIa, nøkkelreseptoren for blodplateaggregering. Det binder seg på en stabil og spesifikk måte til in vivo arteriell, venøs og intrakardiell human trombe. Binding er avgjørende ikke endret av antikoagulasjonsterapi (aspirin og heparin).

I den nylige fase 1-studien viste 18F-GP1 en høy deteksjonsrate av tromboemboliske foci hos 20 pasienter med nylig dannede dype venetrombi (DVT) og lungetromboembolier. Sporstoffet presterte også gunstig med hensyn til metabolisme, farmakokinetisk og dosimetriprofil. Det var ingen signifikante uønskede hendelser hos noen av de 20 rekrutterte deltakerne.

1.6 Studiemål

Vi tar sikte på å undersøke uttrykket av glykoprotein IIb/IIIa-reseptoren i:

1. Intrakoronar trombe etter spontant hjerteinfarkt
2. Intrakoronar trombe etter rutinemessig stentinnsetting.
3. Bioprotetisk hjerteklafftrombose (kirurgiske eller transkateterklaffer).
4. Venøs tromboembolisk sykdom hos de med nylig bekreftet dyp venetrombose og lungeemboli.
5. Carotis og cerebral trombe hos de med hjerneslag og TIA. Dette vil forbedre vår forståelse av forekomsten, konsekvensene og den naturlige historien av blodplateaktivering innen kardiovaskulær trombose.

1.7 Forskningshypotese

GPIIb/IIIa-reseptorekspresjon varierer etter trombotisk tilstand inkludert venøs (DVT/PE) versus arteriell (MI/slag), in situ (MI) versus embolisk (slag, PE) og protesemateriale (stenter og klaffer) versus sykt naturlig vev ( MI, slag, DVT/PE).

1.8 Begrunnelse for studien Til dags dato har etterforskerne med suksess brukt en radiotracer (18F-natriumfluorid) som en markør for nekrotisk betennelse ved menneskelig aterosklerose. Binding av 18F-GP1 til aktiverte blodplater i venøse og arterielle tromber er allerede påvist i prekliniske studier og en fase 1-studie hos mennesker. Hvis den lykkes, vil denne studien definere rollen til glykoprotein IIb/IIIa-reseptoren innenfor in vivo trombose på tvers av en rekke kardiovaskulære sykdommer.