새로운 혈소판 PET 방사성 추적자 18F-GP1을 사용한 생체 내 혈전 이미징 (iThrombus)

심혈관 혈전 상태는 2010년에 전 세계적으로 4명 중 1명이 사망한 것으로 추정되었으며 전 세계적으로 사망하는 주요 원인입니다. 동맥 혈전증과 정맥 혈전증으로 나누어 허혈성 심장질환과 허혈성 뇌졸중은 주요 동맥 혈전증과 심부정맥 혈전증을 포함하고 폐색전증은 주요 정맥 혈전증을 포함합니다. 동맥 및 정맥 혈전 모두 병인 및 병태생리학에서 다르지만 많은 공통점이 남아 있습니다.

혈전증은 혈관벽의 손상으로 시작됩니다. 생리학적 지혈은 기저 콜라겐이 콜라겐 특이적 당단백질 표면 수용체로 콜라겐에 직접 결합하는 순환 혈소판에 노출될 때 유발됩니다. 혈소판 결합체 폰 빌레브란트 인자의 방출과 관련된 초기 신호 캐스케이드 후, 혈소판이 활성화되어 손상 부위에 부착할 수 있습니다. 활성화 후, 포스포리파제 A2는 피브리노겐에 결합하는 혈소판 능력을 증가시키는 인테그린 막 당단백질 IIb/IIIa(GP IIb/IIIa)를 변형시킵니다. 활성화된 혈소판은 구형에서 성상형으로 모양이 바뀌고 피브리노겐은 당단백질 IIb/IIIa와 교차 결합하여 더 많은 혈소판 응집을 돕고 일차 지혈을 완료합니다. 2차 지혈은 외인성 및 내인성 경로를 통한 응고 캐스케이드의 활성화를 포함하고 교차 연결된 피브린 침착 및 성숙한 혈전으로 끝납니다.

지혈 과정은 활성화된 막 단백질과 응고 인자의 발현이 전체적으로 변화하는 유동적이고 역동적입니다. GP IIb/IIIa의 혈소판 발현은 혈전이 성숙함에 따라 떨어지므로 이것이 항혈전 요법의 약리학적 표적이 되는 이유입니다. 연구자들은 동맥 및 정맥 시스템에 걸쳐 아래에 나열된 혈전 조건 범위에서 GP IIb/IIIa 수용체의 발현 및 분포를 조사하는 것을 목표로 합니다. 적절한 항혈전 요법을 결정할 때 다양한 조건에서 임상적 표현이 혈소판 활성화와 어떻게 관련되는지에 대한 이해를 높이는 것이 매우 중요합니다.

1.2.1 관상동맥심장질환 및 심근경색 관상심장질환은 전 세계적으로 주요 사망 원인이며 2012년 비전염성 사망의 46%인 1,750만 명을 차지했습니다. 심혈관 이환율 및 사망률의 대부분은 관상동맥 죽상경화증 및 혈전증에 기인한다. 죽상동맥경화증은 동맥벽 내에 지방 플라크의 침착으로 인해 심장 동맥이 좁아지고 경화되는 중심 과정입니다. 이 과정은 동맥 내부에 혈전(혈전)이 형성되어 심장 근육으로의 혈액 흐름을 부분적으로 또는 완전히 차단하여 심근 경색을 촉진할 수 있는 동맥 내벽에 손상을 줄 수 있습니다. 이것은 심장마비의 가장 흔한 형태이며 갑작스러운 심장사의 큰 비율을 차지합니다. 심근 경색의 혈전은 고전적으로 주로 혈소판으로 구성된 것으로 생각됩니다. 그러나 최근 연구에 따르면 MI에서 혈전의 56%는 섬유소로 구성되어 있으며 혈소판은 17%에 불과합니다. 허혈 시간은 혈전 섬유소 함량과 양의 상관관계가 있었고 혈전 혈소판 성분과는 음의 상관관계가 있었습니다. 이것은 시간이 지남에 따라 혈소판과 피브린 간의 동적 상호 작용을 보여줍니다.

1.2.2 생체 인공 심장 판막 혈전증 생체 인공 심장 판막 혈전증은 판막 교체의 합병증으로 점차 인식되고 있습니다. 환자 위험에는 재실행을 필요로 하는 조기 보철물 실패와 뇌졸중 또는 기타 전신 색전증이 포함됩니다. 메타 분석에서는 생체 인공 삽입물의 혈전증 발생률이 환자 100명당 0.03명으로 추정되었으며 색전증의 위험은 이식 후 첫 3개월에 가장 높았습니다. 인공 판막 혈전증의 구성은 판막 유형과 삽입 시점에 따라 다릅니다. 흥미롭게도 MISTRAL-C 무작위 대조 시험에서 경피적 대동맥 판막 삽입 후 3일 이내의 급성 혈전색전증 사건의 50%는 대동맥 근부의 석회화 잔해가 아니라 혈소판-섬유소 혈전이었습니다. 혈전색전증은 섬유소 우세를 시사하는 항혈전제 치료보다 항응고제 치료를 받는 환자에서 덜 일반적이었습니다. 외과적 생체 인공 판막 삽입술을 받고 있는 25,000명 이상의 환자에 대한 대규모 등록에서 유사한 결과가 발견되었습니다. 와파린 + 아스피린은 혈전색전증과 사망을 예방하는 데 아스피린 단독보다 더 효과적이었습니다.

1.2.3 정맥 혈전색전성 질환 폐색전증은 이환율과 사망률이 높은 일반적인 심혈관 질환입니다. 하지 또는 골반의 심부정맥으로부터의 정맥 혈전증의 색전증은 90% 이상의 사건에서 병인입니다. 혈전 형성은 응고의 혈관내 활성화 및 트롬빈-매개 내강내 피브린 침착에 의해 유발된다. 적혈구(RBC)는 성장하는 피브린 네트워크에서 수동 포획을 통해 정맥 혈전으로 통합되어 RBC 및 피브린이 풍부한 정맥 혈전을 생성하는 것으로 생각됩니다. DVT와 PE 모두에 대한 치료는 사망률을 감소시키고 항응고제를 사용한 이차 예방은 추가 사건을 예방하는 데 효과적입니다. 의심되는 PE의 시각화를 위해 임상적으로 가장 자주 적용되는 영상 검사는 CT 폐 혈관 조영술(CTPA)입니다. DVT의 경우 가장 일반적인 1차 조사인 초음파와 함께 다양한 영상 기법(US, CT 또는 MR)을 사용할 수 있습니다.

1.2.4 뇌졸중 및 일과성 허혈 발작(TIA) 뇌졸중과 TIA는 전 세계적으로 예방 가능한 사망 및 이환율의 주요 원인입니다. 혈전 구성은 발생원(심장실 또는 두경부 동맥) 및 발생 시점에 따라 달라지는 것으로 생각됩니다. 피브린 우성 혈전은 내피화 및 석회화와 같은 혈전의 만성 조직병리학적 특징의 존재와 마찬가지로 혈전용해제에 더 잘 반응하지 않을 가능성이 있습니다. 진단은 미래의 사건 위험을 확인하기 위해 이후에 수행되는 경동맥 협착증의 US 또는 MR 평가와 함께 뇌의 CT 또는 MRI가 뒤따르는 임상 증상을 기반으로 합니다.

1.2.5 COVID-19 COVID-19 대유행으로 인해 주요 사망 및 이환율이 발생했습니다. 미세혈관 및 대형 혈관에 영향을 미치는 혈전색전증 사건에 관한 출판된 문헌, 뉴스 매체 및 소셜 미디어에서 일관된 임상적 우려가 제기되었습니다. 이것은 광범위한 관심을 받았으며 임상적 이점에 대한 확고한 증거가 없는 경우 표준 프로토콜 및 적응증을 벗어난 예방적 또는 치료적 항응고 요법 또는 심지어 섬유소용해제를 사용하는 것으로 보고되었습니다. 파일럿 데이터가 제안한 활성화된 혈소판 검출 민감도가 일부 설정에서 다른 이미징 방식보다 우수할 수 있다는 점을 감안할 때 18F-GP1 PET-CT는 COVID-19와 혈전색전성 질환 사이의 상정된 연관성을 조사하는 데 적합한 방법을 제공할 수 있습니다.

1.3 혈소판 생물학의 이해 혈소판 응집은 동맥 및 정맥 혈전의 주요 구성 요소이므로 연구자들은 당단백질 IIb/IIIa(GPIIb/IIIa) 수용체의 방사성 표지 리간드(18F-GP1)가 혈전에서 활성화된 혈소판을 감지할 수 있는지 여부를 조사할 것을 제안합니다. . GPIIb/IIIa 수용체는 혈소판 부착 및 응집을 중재합니다. 그들은 더 많은 수로 발현되며 폰 빌레브란트 인자 및 피브리노겐을 포함하는 단백질 리간드에 결합하는 활성화 시 더 많은 리간드 결합 구조를 가정합니다. 이것은 혈소판 가교 및 응집을 허용합니다. 따라서, 그들은 급성 혈전 이미징을 위한 매력적인 표적을 나타냅니다. 위에 제시된 다섯 그룹에서 활성화된 혈소판을 확인하기를 희망합니다. 모든 조건에서 활성화된 혈소판을 식별하면 동맥 및 정맥 혈전증 모두에서 이 수용체의 역할과 항혈전 요법이 발현에 미치는 영향에 대한 이해를 더욱 높일 수 있습니다.

1.4 당단백질 IIb/IIIa 억제 세 가지 정맥 내 혈소판 당단백질(GP) IIb/IIIa 억제제가 광범위하게 연구되었으며 임상 용도로 사용할 수 있습니다: abciximab, tirofiban 및 eptifibatide. Abciximab은 수용체에 대한 단클론 항체이며, tirofiban과 eptifibatide는 고친화도 비항체 수용체 억제제입니다.

정맥 내 GP IIb/IIIa 억제제를 사용한 항혈소판 요법은 급성 관상동맥 증후군(ACS) 환자와 관상동맥 스텐트 이식 및 뇌졸중을 겪고 있지만 DVT/PE 또는 인공 판막 이식을 받지 않은 환자에서 평가되었습니다.

메타 분석에서는 관상 동맥 질환과 관련된 다양한 설정에서 정맥 내 당단백질(GP) IIb/IIIa 억제제의 사용을 평가했습니다. 정맥 내 GP IIb/IIIa 억제제가 임상 결과에 미치는 영향은 다양한 허혈성 심장 질환 환자 그룹이 포함된 21건의 임상시험 통합 분석에서 평가되었습니다. GP IIb/IIIa 억제제는 다음 환자 그룹에서 30일째에 사망, 비치명적 심근경색(MI) 또는 긴급 혈관재생술의 통합 종말점을 감소시켰습니다.

• 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받고 있는 자
• 비 ST 상승 심근 경색 (NSTEMI)
• 경피 경혈관 관상동맥 성형술(PTCA)로 치료한 ST 상승 MI(STEMI) 그러나 이러한 시험은 일상적인 약물 용출 스텐트 사용과 아스피린 및 혈소판 P2Y12 수용체 차단제를 사용한 이중 경구 항혈소판 요법 전에 주로 수행되었습니다. 요약하면, P2Y12 억제제의 역할은 관상 동맥 심장 질환에서 GP IIb/IIIa 요법의 역할을 감소시켰지만 일부 환자 하위 그룹에서는 여전히 중요합니다. 우리는 안정 및 불안정 관상동맥 질환 내에서 활성화된 혈소판의 발현과 PCI 및 항혈전 약물(P2Y12 및 GPIIb/IIIa 억제제)의 사용이 발현을 중재하는 방법을 탐구하는 것을 목표로 합니다.

뇌졸중 질환의 경우, 중등도 허혈성 뇌졸중에서 수행된 단일 무작위 대조 시험(SaTIS)에서 위약과 비교했을 때 티로피반으로 5개월째 사망률이 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. 중요하게도 주요 출혈에는 차이가 없었습니다. 조사관은 뇌졸중과 일과성 허혈 발작에서 GPIIb/IIIa의 발현을 조사하고 범인 플라크와 비교할 때 색전된 혈전에서 어떻게 다를 수 있는지 조사하는 것을 목표로 합니다.

최근 생체 인공 판막 삽입 및 DVT/PE에서 GPIIb/IIIa 억제의 효능은 알려져 있지 않습니다. 우리는 GPIIb/IIIa 억제가 잠재적으로 유용한 치료법인지 여부에 대한 통찰력을 얻기 위해 두 조건 모두에서 활성화된 혈소판 발현을 탐구하는 것을 목표로 합니다.

1.5 18F-GP1의 배경 GP1은 당단백질 IIb/IIIa 수용체에 대해 높은 친화력을 갖는 분자의 피반 클래스의 리간드입니다. 활성화된 혈소판에서 높게 발현됩니다. 활성화된 혈소판 성분이 큰 동맥 혈전을 영상화하기 위한 탁월한 표적입니다. 2단계 방사성 불소화 후속 정제 공정 후 18F-GP1은 PET 이미징에 사용될 수 있습니다.

18F-GP1은 혈소판 응집의 주요 수용체인 GPIIb/IIIa에 대한 높은 친화성을 입증하는 전임상 및 1상 임상 평가를 거쳤습니다. 생체 내 동맥, 정맥 및 심장 내 인간 혈전에 안정적이고 특정한 방식으로 결합합니다. 결합은 결정적으로 항응고 요법(아스피린 및 헤파린)에 의해 변경되지 않습니다.

최근 1상 연구에서 18F-GP1은 최근에 형성된 심부 정맥 혈전(DVT) 및 폐 혈전 색전이 있는 20명의 환자에서 혈전 색전 병소의 높은 검출률을 입증했습니다. 추적자는 또한 대사, 약동학 및 선량 측정 프로파일과 관련하여 호의적으로 수행했습니다. 20명의 모집된 참가자 중 어느 누구도 심각한 부작용이 없었습니다.

1.6 연구 목적

우리는 다음에서 당단백질 IIb/IIIa 수용체의 발현을 조사하는 것을 목표로 합니다.

1. 자발성 심근경색에 따른 관상동맥내 혈전
2. 일상적인 스텐트 삽입 후 관동맥 내 혈전.
3. 생체 인공 심장 판막 혈전증(외과적 또는 경피적 판막).
4. 최근 확인된 심부정맥 혈전증 및 폐색전증 환자의 정맥 혈전색전증.
5. 뇌졸중 및 TIA 환자의 경동맥 및 대뇌 혈전. 이것은 심혈관 혈전증 내에서 혈소판 활성화의 발생률, 결과 및 자연사에 대한 우리의 이해를 향상시킬 것입니다.

1.7 연구 가설

GPIIb/IIIa 수용체 발현은 정맥(DVT/PE) 대 동맥(MI/뇌졸중), 제자리(MI) 대 색전(뇌졸중, PE) 및 보철물(스텐트 및 판막) 대 질병 본래 조직을 포함하는 혈전 조건에 따라 달라집니다. MI, 뇌졸중, DVT/PE).

1.8 연구의 이론적 근거 지금까지 연구자들은 인간 죽상동맥경화증의 괴사 염증 표지자로서 방사성 추적자(18F-불화나트륨)를 성공적으로 사용했습니다. 정맥 및 동맥 혈전에서 활성화된 혈소판에 대한 18F-GP1의 결합은 전임상 연구 및 사람에서의 1상 시험에서 이미 입증되었습니다. 성공한다면 이 연구는 다양한 심혈관 질환에 걸쳐 생체 내 혈전증 내에서 당단백질 IIb/IIIa 수용체의 역할을 정의하게 될 것입니다.