En enkeltarms fase II eksplorativ klinisk studie av pemigatinib i behandling av avansert gastrisk og kolorektal kreftpasienter med FGFR-endringer som har mislyktes i standardterapi

Inklusjonskriterier:

1. Alder ≥ 18 år gammel;
2. Med histologisk eller cytologisk bekreftet avansert metastatisk gastrisk adenokarsinom eller adenokarsinom i det gastroøsofageale krysset, eller kolorektalt adenokarsinom;
3. Ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v1.1;
4. Med histologisk bekreftede FGFR1-3-endringer, inkludert men ikke begrenset til amplifikasjon, mutasjon, fusjon/omorganisering, etc.;
5. Med sykdomsprogresjon etter en standardbehandling (førstelinjebehandling for magekreft; andrelinjebehandling for tykktarmskreft);
6. Ingen tidligere bruk av småmolekylære multi-target-hemmere rettet mot FGFR-banen i frontlinjebehandlingen (inkludert men ikke begrenset til anlotinib, lenvatinib, sorafenib, apatinib, etc.);
7. ECOG fysisk prestasjonsstatusscore på 0-1;
8. Forventet overlevelsestid > 3 måneder;
9. For bevis på tilstrekkelige organfunksjoner skal forsøkspersonene oppfylle følgende laboratorieparametre:

1) Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L uten bruk av granulocyttkolonistimulerende faktor de siste 14 dagene; 2) Blodplateantall ≥ 100 × 109/L uten blodoverføring de siste 14 dagene; 3) Hemoglobin > 9 g/dL uten blodoverføring eller bruk av erytropoietin de siste 14 dagene; 4) Total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); eller total bilirubin > ULN, direkte bilirubin ≤ ULN; 5) Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALT eller AST ≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastase); 6) Blodkreatinin ≤ 1,5 × ULN og kreatininclearance (beregnet ved Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 50 mL/min; 7) God koagulasjonsfunksjon: internasjonalt normalisert forhold (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN (For forsøkspersoner som får antikoagulasjonsbehandling er PT innenfor området foreslått for antikoagulasjonsmidlet akseptabelt); 10. Kvinner i fertil alder skal få et negativt resultat i urin- eller serumgraviditetstesten utført innen 3 dager før første dose av undersøkelsesmedisinen (syklus 1, dag 1). Hvis resultatet av uringraviditetstesten ikke kan identifiseres som negativt, er det nødvendig med en graviditetstest i blodet. Kvinner i ikke-fertil alder er definert som de som ikke har hatt menstruasjon på minst 1 år eller som har gjennomgått kirurgisk sterilisering eller hysterektomi; 11. Alle forsøkspersoner med risiko for unnfangelse (inkludert deres partnere) skal bruke prevensjonsmidler med en årlig sviktprosent på mindre enn 1 % gjennom hele behandlingsperioden inntil 120 dager etter siste dose av forsøksmedisinen (eller 180 dager etter siste dose av kjemoterapimedisinen).

Ekskluderingskriterier:

1. Diagnostisert med andre ondartede svulster enn magekreft og tykktarmskreft innen 5 år før første dose, unntatt radikalt kurert kutant basalcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom og/eller radikalt resekert karsinom in situ;
2. Tidligere behandlet med selektive FGFR-hemmere;
3. Har mottatt annen undersøkelseslegemiddelbehandling eller deltatt i en annen intervensjonell klinisk studie innen 28 dager før første dose av undersøkelseslegemidlet, eller har mottatt antitumorbehandling innen 28 dager før første dose av undersøkelseslegemidlet (inkludert kinesisk urtemedisin med antitumorindikasjoner);
4. ikke har kommet seg (dvs. nådd ≤ grad 1 eller baseline-status, unntatt asteni og alopecia) fra toksisitet og/eller komplikasjoner forårsaket av noen intervensjon før behandlingsstart;
5. Med kjent symptomatisk metastaser i sentralnervesystemet og/eller karsinomatøs meningitt. Personer med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom sykdommen er stabil (ingen bildediagnostisk tegn på progresjon i minst 4 uker før første dose av studiebehandlingen), det er ingen bevis for nye eller forstørrede hjernemetastaser ved gjentatt bildebehandling og kortikosteroider er ikke nødvendig i minst 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. Pasienter med karsinomatøs meningitt bør ekskluderes uavhengig av deres kliniske stabilitet;
6. Kjent historie med allotransplantasjon eller allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon;

7. Personer med unormale laboratorieparametre oppført nedenfor:

   1. Serumfosfat > ULN;
   2. Serumkalsium overskrider normalområdet, eller kalsiumkonsentrasjonen korrigert for serumalbumin overskrider normalområdet når serumalbumin overskrider normalområdet;
   3. Kaliumnivå < nedre normalgrense (LLN); Kaliumnivåer kan korrigeres ved tilskudd ved screening.
8. Med kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon eller bekreftet med positive immuntestresultater;
9. Tilstedeværelse av alvorlig infeksjon i den aktive fasen eller med dårlig klinisk kontroll;
10. Pleural effusjon, ascites eller perikardial effusjon med åpenbare kliniske symptomer som krever drenering;
11. Akutt eller kronisk aktiv hepatitt B eller C infeksjon; hepatitt B-virus (HBV) DNA > 2000 IE/ml eller 104 kopier/ml; hepatitt C-virus (HCV) RNA > 103 kopier/ml; hepatitt B overflateantigen (HbsAg) og anti-HCV antistoff positive samtidig. De som med relevante parametere lavere enn ovennevnte kriterier etter nukleotid antiviral behandling kan innskrives;
12. Med klinisk signifikante eller ukontrollerte hjertesykdommer, inkludert ustabil angina, akutt hjerteinfarkt innen 6 måneder før første dose, grad III/IV hjertesvikt (New York Heart Association) og ukontrollert arytmi (pasienter med pacemaker eller med atrieflimmer, men godt kontrollert hjertefrekvens er tillatt);
13. Med EKG-forandringer eller medisinsk historie ansett som klinisk signifikant av etterforskeren; QTcF-intervall > 480 ms ved screening; for personer med intraventrikulær ledningsblokk (QRS-intervall > 120 ms), kan JTc-intervall brukes i stedet for QTc-intervall (i slike tilfeller må JTc være ≤ 340 ms);
14. Med ukontrollert hypertensjon (systolisk trykk > 160 mmHg eller diastolisk trykk > 100 mmHg) etter optimal medisinsk behandling, eller en historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati;
15. Med hepatisk encefalopati, hepatorenalt syndrom eller levercirrhose med Child-Pugh grad B eller C.
16. Har mottatt en større operasjon (kraniotomi, torakotomi eller laparotomi) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen, eller vil få en større operasjon i løpet av studiebehandlingsperioden;
17. Ikke fullstendig restituert fra toksisitet og/eller komplikasjoner ved en større operasjon før behandlingsstart;
18. Gravide eller ammende kvinner, eller forsøkspersoner som forventes å bli gravide eller føde i løpet av studieperioden fra screeningbesøket til fullføring av sikkerhetsoppfølgingsbesøket (90 dager etter siste dose for mannlige forsøkspersoner);
19. Har mottatt strålebehandling innen 4 uker før første dose av undersøkelsesmiddelet. Forsøkspersonene må være fullstendig restituert fra stråleterapirelatert toksisitet, uten behov for kortikosteroidbehandling, og strålingspneumonitt må utelukkes. For palliativ strålebehandling for ikke-CNS-sykdommer er en 2-ukers utvaskingsperiode tillatt;
20. Har en historie med forstyrrelser i kalsium- og fosformetabolismen eller systemisk elektrolyttmetabolismeubalanse med ektopisk forkalkning av bløtvev (unntatt forkalkning av bløtvev som hud, nyrer, sener eller blodkar uten systemisk elektrolyttmetabolismeubalanse forårsaket av skade, sykdom og høy alder);
21. Klinisk signifikante hornhinne- eller retinalsykdommer bekreftet ved oftalmologisk undersøkelse;
22. Har brukt en hvilken som helst potent CYP3A4-hemmer (se vedlegg A for detaljer) eller induser innen 14 dager eller 5 halveringstider (den som er kortest) før den første dosen av forsøksmedisinen. Ketokonazol er tillatt for ekstern bruk;
23. Med kjente allergiske reaksjoner på pemigatinib eller hjelpestoffer av pemigatinib;
24. Kan ikke eller vil ikke svelge pemigatinib eller lider av betydelige sykdommer i fordøyelsessystemet som kan forstyrre absorpsjon, metabolisme eller utskillelse;
25. Personer med en historie med vitamin D-mangel som trenger suprafysiologisk dose vitamin D (unntatt kosttilskudd av vitamin D);
26. Andre akutte eller kroniske sykdommer, psykiatriske lidelser eller laboratorieavvik som kan resultere i økt risiko forbundet med studiedeltakelse eller administrasjon av undersøkelsesmedisin eller forstyrre tolkningen av studieresultater, og diskvalifisere pasienter fra studien etter etterforskerens vurdering.