Eine einarmige explorative klinische Studie der Phase II zu Pemigatinib bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Magen- und Darmkrebs mit FGFR-Veränderungen, bei denen die Standardtherapie versagt hat

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre alt;
2. Mit histologisch oder zytologisch bestätigtem fortgeschrittenem metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder Adenokarzinom des gastroösophagealen Übergangs oder kolorektalem Adenokarzinom;
3. Mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST v1.1 haben;
4. Mit histologisch bestätigten FGFR1-3-Veränderungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Amplifikation, Mutation, Fusion/Umlagerung usw.;
5. Bei Krankheitsprogression nach einer Standardtherapie (Erstlinientherapie bei Magenkrebs; Zweitlinientherapie bei Dickdarmkrebs);
6. Keine frühere Anwendung von niedermolekularen Multi-Target-Inhibitoren, die auf den FGFR-Signalweg abzielen, in der Erstlinientherapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anlotinib, Lenvatinib, Sorafenib, Apatinib usw.);
7. ECOG-Score für den körperlichen Leistungsstatus von 0-1;
8. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate;
9. Zum Nachweis ausreichender Organfunktionen müssen die Probanden folgende Laborparameter erfüllen:

1) Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l ohne Anwendung von Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor in den letzten 14 Tagen; 2) Thrombozytenzahl ≥ 100 × 109/l ohne Bluttransfusion in den letzten 14 Tagen; 3) Hämoglobin > 9 g/dl ohne Bluttransfusion oder Anwendung von Erythropoetin in den letzten 14 Tagen; 4) Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN); oder Gesamtbilirubin > ULN, direktes Bilirubin ≤ ULN; 5) Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (ALT oder AST ≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen); 6) Blutkreatinin ≤ 1,5 × ULN und Kreatinin-Clearance (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 50 ml/min; 7) Gute Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN (Für Patienten, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, ist eine PT innerhalb des für das Antikoagulans vorgeschlagenen Bereichs akzeptabel); 10. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ein negatives Ergebnis im Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest erhalten, der innerhalb von 3 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (Zyklus 1, Tag 1) durchgeführt wird. Wenn das Urinschwangerschaftstestergebnis nicht als negativ identifiziert werden kann, ist ein Blutschwangerschaftstest erforderlich. Frauen im gebärfähigen Alter sind definiert als Frauen, die seit mindestens 1 Jahr keine Menstruation hatten oder die sich einer chirurgischen Sterilisation oder Hysterektomie unterzogen haben; 11. Alle Probanden mit Empfängnisrisiko (einschließlich ihrer Partner) müssen Verhütungsmittel mit einer jährlichen Versagensrate von weniger als 1 % während des gesamten Behandlungszeitraums bis zu 120 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats (oder 180 Tage nach der letzten Dosis von das Chemotherapeutikum).

Ausschlusskriterien:

1. Diagnose anderer bösartiger Tumore als Magenkrebs und Darmkrebs innerhalb von 5 Jahren vor der ersten Dosis, ausgenommen radikal geheiltes kutanes Basalzellkarzinom, kutanes Plattenepithelkarzinom und/oder radikal reseziertes Karzinom in situ;
2. Zuvor mit selektiven FGFR-Inhibitoren behandelt;
3. innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine andere medikamentöse Behandlung erhalten oder an einer anderen interventionellen klinischen Studie teilgenommen haben oder innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats eine medikamentöse Antitumorbehandlung erhalten haben (einschließlich chinesischer Kräutermedizin). mit Antitumor-Indikationen);
4. sich von Toxizität und/oder Komplikationen, die durch einen Eingriff vor Beginn der Behandlung verursacht wurden, nicht erholt haben (d. h. Erreichen von ≤ Grad 1 oder dem Ausgangszustand, ausgenommen Asthenie und Alopezie);
5. Bei bekannter symptomatischer Metastasierung des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöser Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind geeignet, wenn die Krankheit stabil ist (keine bildgebenden Hinweise auf eine Progression in mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung), es gibt keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen bei wiederholter Bildgebung und Kortikosteroiden mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht erforderlich sind. Patienten mit karzinomatöser Meningitis sollten unabhängig von ihrer klinischen Stabilität ausgeschlossen werden;
6. Bekannte Allotransplantation oder allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte;

7. Patienten mit abnormalen Laborparametern, die unten aufgeführt sind:

   1. Serumphosphat > ​​ULN;
   2. Serumkalzium überschreitet den normalen Bereich oder die für Serumalbumin korrigierte Kalziumkonzentration überschreitet den normalen Bereich, wenn Serumalbumin den normalen Bereich überschreitet;
   3. Kaliumspiegel < untere Grenze des Normalwerts (LLN); Kaliumspiegel können durch Ergänzungen beim Screening korrigiert werden.
8. Mit bekannter Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder bestätigt durch positive Immuntestergebnisse;
9. Vorhandensein einer schweren Infektion in der aktiven Phase oder mit schlechter klinischer Kontrolle;
10. Pleuraerguss, Aszites oder Perikarderguss mit offensichtlichen klinischen Symptomen, die eine Drainage erfordern;
11. Akute oder chronische aktive Hepatitis B- oder C-Infektion; Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA > 2000 IE/ml oder 104 Kopien/ml; Hepatitis-C-Virus (HCV)-RNA > 103 Kopien/ml; Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) und Anti-HCV-Antikörper gleichzeitig positiv. Diejenigen, die mit relevanten Parametern niedriger als die oben genannten Kriterien nach einer antiviralen Nukleotidbehandlung eingeschrieben werden können;
12. Bei klinisch signifikanten oder unkontrollierten Herzerkrankungen, einschließlich instabiler Angina pectoris, akutem Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, dekompensierter Herzinsuffizienz Grad III/IV (New York Heart Association) und unkontrollierter Arrhythmie (Personen mit Herzschrittmachern oder mit Vorhofflimmern, aber gut kontrollierte Herzfrequenz sind erlaubt);
13. Mit EKG-Veränderungen oder Anamnese, die vom Prüfarzt als klinisch signifikant erachtet werden; QTcF-Intervall > 480 ms beim Screening; bei Patienten mit intraventrikulärem Leitungsblock (QRS-Intervall > 120 ms) kann das JTc-Intervall anstelle des QTc-Intervalls verwendet werden (in solchen Fällen muss JTc ≤ 340 ms sein);
14. Mit unkontrollierter Hypertonie (systolischer Druck > 160 mmHg oder diastolischer Druck > 100 mmHg) nach optimaler medizinischer Behandlung oder einer Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie;
15. Mit hepatischer Enzephalopathie, hepatorenalem Syndrom oder Leberzirrhose mit Child-Pugh-Grad B oder C.
16. sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einer größeren Operation (Kraniotomie, Thorakotomie oder Laparotomie) unterzogen haben oder während des Studienbehandlungszeitraums einer größeren Operation unterzogen werden;
17. Nicht vollständig von Toxizität und/oder Komplikationen einer größeren Operation vor Beginn der Behandlung erholt;
18. Schwangere oder stillende Frauen oder Probanden, von denen erwartet wird, dass sie während des Studienzeitraums vom Screening-Besuch bis zum Abschluss des Sicherheits-Folgebesuchs schwanger werden oder gebären (90 Tage nach der letzten Dosis bei männlichen Probanden);
19. Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats erhalten haben. Die Probanden müssen sich vollständig von der strahlentherapiebedingten Toxizität erholt haben, ohne dass eine Behandlung mit Kortikosteroiden erforderlich ist, und eine Strahlenpneumonitis muss ausgeschlossen werden. Für die palliative Strahlentherapie bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine 2-wöchige Auswaschphase zulässig;
20. Haben Sie eine Vorgeschichte von Störungen des Kalzium- und Phosphorstoffwechsels oder eines Ungleichgewichts des systemischen Elektrolytstoffwechsels mit ektopischer Verkalkung von Weichgeweben (ausgenommen Verkalkung von Weichgeweben wie Haut, Nieren, Sehnen oder Blutgefäßen ohne ein Ungleichgewicht des systemischen Elektrolytstoffwechsels, verursacht durch Verletzungen, Krankheiten und hohes Alter);
21. Klinisch signifikante Hornhaut- oder Netzhauterkrankungen, bestätigt durch ophthalmologische Untersuchung;
22. innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was kürzer ist) vor der ersten Dosis des Prüfpräparats einen potenten CYP3A4-Hemmer (Einzelheiten siehe Anhang A) oder Induktor angewendet haben. Ketoconazol ist zur äußerlichen Anwendung zugelassen;
23. Bei bekannten allergischen Reaktionen auf Pemigatinib oder Hilfsstoffe von Pemigatinib;
24. Unfähig oder nicht bereit, Pemigatinib zu schlucken, oder an schwerwiegenden Erkrankungen des Verdauungssystems leiden, die die Absorption, den Metabolismus oder die Ausscheidung beeinträchtigen können;
25. Patienten mit Vitamin-D-Mangel in der Anamnese, die eine supraphysiologische Dosis von Vitamin D benötigen (außer diätetische Vitamin-D-Ergänzungen);
26. Andere akute oder chronische Krankheiten, psychiatrische Störungen oder Laboranomalien, die zu einem erhöhten Risiko im Zusammenhang mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten führen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes von der Studie ausschließen können.