Jednoramienne eksploracyjne badanie kliniczne fazy II pemigatynibu w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka i jelita grubego ze zmianami FGFR, u których standardowa terapia zakończyła się niepowodzeniem

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat;
2. Z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie zaawansowanym gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub gruczolakorakiem połączenia żołądkowo-przełykowego lub gruczolakorakiem jelita grubego;
3. Mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z RECIST v1.1;
4. Z histologicznie potwierdzonymi zmianami FGFR1-3, w tym między innymi amplifikacją, mutacją, fuzją/rearanżacją itp.;
5. W przypadku progresji choroby po standardowym leczeniu (leczenie pierwszego rzutu w raku żołądka; leczenie drugiego rzutu w raku jelita grubego);
6. Brak wcześniejszego stosowania drobnocząsteczkowych inhibitorów wielocelowych ukierunkowanych na szlak FGFR w terapii pierwszego rzutu (w tym między innymi anlotynibu, lenwatynibu, sorafenibu, apatynibu itp.);
7. Ocena sprawności fizycznej ECOG 0-1;
8. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;
9. W celu wykazania wystarczających funkcji narządów, badani muszą spełniać następujące parametry laboratoryjne:

1) Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/l bez stosowania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu ostatnich 14 dni; 2) liczba płytek krwi ≥ 100 × 109/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni; 3) Hemoglobina > 9 g/dl bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny w ciągu ostatnich 14 dni; 4) Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN); lub bilirubina całkowita > GGN, bilirubina bezpośrednia ≤ GGN; 5) Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN (AlAT lub AspAT ≤ 5 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby); 6) Kreatynina we krwi ≤ 1,5 × GGN i klirens kreatyniny (obliczony wzorem Cockcrofta-Gaulta) ≥ 50 ml/min; 7) Dobra funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN (dla osób otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe dopuszczalne jest PT w zakresie proponowanym dla leku przeciwkrzepliwego); 10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny uzyskać negatywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy wykonanego w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (cykl 1, dzień 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może być zidentyfikowany jako negatywny, konieczne jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku rozrodczym definiuje się jako te, które nie miesiączkowały przez co najmniej 1 rok lub które przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię; 11. Wszystkie osoby z grupy ryzyka poczęcia (w tym ich partnerzy) powinny stosować środki antykoncepcyjne o rocznym wskaźniku niepowodzeń wynoszącym mniej niż 1% przez cały okres leczenia do 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku (lub 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki lek chemioterapeutyczny).

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznano nowotwory złośliwe inne niż rak żołądka i rak jelita grubego w ciągu 5 lat przed podaniem pierwszej dawki, z wyłączeniem radykalnie wyleczonego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ radykalnie wyciętego;
2. Wcześniej leczony selektywnymi inhibitorami FGFR;
3. Otrzymali jakąkolwiek inną terapię badanego leku lub uczestniczyli w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub otrzymali leczenie przeciwnowotworowe w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku (w tym chińską medycyną ziołową) ze wskazaniami przeciwnowotworowymi);
4. nie wyzdrowiały (tj. osiągnęły ≤ stopień 1 lub stan wyjściowy, z wyłączeniem osłabienia i łysienia) po toksyczności i/lub powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia;
5. Ze znanymi objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli choroba jest stabilna (brak dowodów progresji w badaniach obrazowych na co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku), nie ma dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu w powtarzanych badaniach obrazowych, a kortykosteroidy nie są wymagane na co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Pacjentów z rakowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych należy wykluczyć niezależnie od ich stabilności klinicznej;
6. Znana historia allotransplantacji lub allogenicznego przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych;

7. Osoby z nieprawidłowymi parametrami laboratoryjnymi wymienionymi poniżej:

   1. Fosforan w surowicy > GGN;
   2. Stężenie wapnia w surowicy przekracza normalny zakres lub stężenie wapnia skorygowane o albuminy w surowicy przekracza normalny zakres, gdy albumina w surowicy przekracza normalny zakres;
   3. Stężenie potasu < dolna granica normy (DGN); poziom potasu można skorygować suplementami podczas badań przesiewowych.
8. ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub potwierdzoną pozytywnymi wynikami testów immunologicznych;
9. Obecność ciężkiego zakażenia w fazie aktywnej lub ze słabą kontrolą kliniczną;
10. Wysięk opłucnowy, wodobrzusze lub wysięk osierdziowy z wyraźnymi objawami klinicznymi wymagającymi drenażu;
11. Ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby typu B lub C; DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) > 2000 IU/ml lub 104 kopii/ml; RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) > 103 kopii/ml; jednocześnie dodatni wynik na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HbsAg) i przeciwciała anty-HCV. Do rekrutacji mogą zostać przyjęci ci, którzy po nukleotydowym leczeniu przeciwwirusowym mają odpowiednie parametry niższe od powyższych kryteriów;
12. Z klinicznie istotnymi lub niekontrolowanymi chorobami serca, w tym niestabilną dusznicą bolesną, ostrym zawałem mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, zastoinową niewydolnością serca III/IV stopnia (New York Heart Association) i niekontrolowaną arytmią (osoby z rozrusznikami serca lub z migotaniem przedsionków, ale dobrze dozwolone jest kontrolowane tętno);
13. Ze zmianami w zapisie EKG lub wywiadem lekarskim uznanymi przez badacza za istotne klinicznie; odstęp QTcF > 480 ms podczas badania przesiewowego; u pacjentów z blokiem przewodzenia śródkomorowego (odstęp QRS > 120 ms) zamiast odstępu QTc można zastosować odstęp JTc (w takich przypadkach JTc musi wynosić ≤ 340 ms);
14. Z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (ciśnienie skurczowe > 160 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg) po optymalnym leczeniu zachowawczym lub przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie;
15. Z encefalopatią wątrobową, zespołem wątrobowo-nerkowym lub marskością wątroby stopnia B lub C wg skali Childa-Pugha.
16. Przeszli poważną operację (kraniotomię, torakotomię lub laparotomię) w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub zostaną poddani poważnej operacji podczas okresu leczenia w ramach badania;
17. Niepełny powrót do zdrowia po toksyczności i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rozpoczęciem leczenia;
18. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub osoby, które mogą zajść w ciążę lub urodzić w okresie badania od wizyty przesiewowej do zakończenia wizyty kontrolnej dotyczącej bezpieczeństwa (90 dni po przyjęciu ostatniej dawki w przypadku mężczyzn);
19. Otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku. Pacjenci muszą być całkowicie wyleczeni z toksyczności związanej z radioterapią, bez potrzeby leczenia kortykosteroidami i należy wykluczyć popromienne zapalenie płuc. W przypadku radioterapii paliatywnej w przypadku chorób innych niż OUN dopuszcza się 2-tygodniowy okres wymywania;
20. u pacjenta występowały w wywiadzie zaburzenia metabolizmu wapnia i fosforu lub zaburzenia ogólnoustrojowego metabolizmu elektrolitów z ektopowym zwapnieniem tkanek miękkich (z wyłączeniem zwapnień tkanek miękkich, takich jak skóra, nerki, ścięgna lub naczynia krwionośne bez ogólnoustrojowego zaburzenia metabolizmu elektrolitów spowodowanego urazem, chorobą i podeszły wiek);
21. Klinicznie istotne choroby rogówki lub siatkówki potwierdzone badaniem okulistycznym;
22. Zażyli jakikolwiek silny inhibitor CYP3A4 (szczegóły w Załączniku A) lub induktor w ciągu 14 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest krótszy) przed pierwszą dawką badanego leku. Ketokonazol jest dozwolony do użytku zewnętrznego;
23. ze znanymi reakcjami alergicznymi na pemigatynib lub substancje pomocnicze pemigatynibu;
24. Nie mogą lub nie chcą połykać pemigatynibu lub cierpią na poważne choroby układu pokarmowego, które mogą zakłócać wchłanianie, metabolizm lub wydalanie;
25. Osoby z niedoborem witaminy D w wywiadzie, które wymagają ponadfizjologicznej dawki witaminy D (z wyjątkiem dietetycznych suplementów witaminy D);
26. Inne ostre lub przewlekłe choroby, zaburzenia psychiczne lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogą skutkować zwiększonym ryzykiem związanym z udziałem w badaniu lub podawaniem eksperymentalnego leku lub zakłócać interpretację wyników badania i dyskwalifikować pacjentów z badania w ocenie badacza.