En fase II, enkelt-senter, enarmsstudie som evaluerer sikkerheten og effektiviteten til Golidocitinib i behandlingen av nylig diagnostiserte perifere T-celle lymfompasienter (GOLDEN-studien) og korrelativ studie

Inkluderingskriterier:

• Levering av et signert og datert, skriftlig informert samtykkeskjema før eventuelle studiespesifikke prosedyrer, prøvetaking og analyser.
• Innsending av tumorblokken eller ufargede lysbilder fra en eksisjons- eller kjernebiopsi fra nodal eller ekstranodal lymfomvev (arkivert eller nyinnhentet prøve) er nødvendig for retrospektiv sentral bekreftelse av tumorhistologisk subtype.
• Alder ≥ 18 år gammel.
• Deltakere må vise Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 uten forverring i løpet av de siste 2 ukene.
• Forventet levealder ≥ 12 uker.

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet perifert T-celle lymfom av MD Anderson patologigjennomgang i henhold til 2016-revisjonen av Verdens helseorganisasjons klassifisering av lymfoide neoplasmer53. Kvalifiserte histologiske undertyper er begrenset til følgende:

  • PTCL, ikke spesifisert på annen måte (PTCL, NOS) (andelen av PTCL-NOS-undertypen vil ikke overstige 30 % av alle påmeldte)
  • Angioimmunoblastisk T-celle lymfom (AITL)
  • Follikulær T-celle lymfom
  • PTCL med T follikulær hjelper (TFH) fenotype

• Deltakerne må ha målbar sykdom i henhold til 2014 Lugano-klassifiseringen, som er definert som lymfomatøse knuter, nodalmasser eller andre lymfomatøse lesjoner kan måles i to diametre (lengste diameter [LDi] og korteste diameter vinkelrett på LDi [SDi]) på CT skanner, og også med LDi som nedenfor:

  • En målbar node må ha en LDi større enn 1,5 cm.
  • En målbar ekstranodal lesjon bør ha en LDi større enn 1,0 cm.
• Deltakerne må være behandlingsnaive uten tidligere systemisk behandling for T-celle lymfom (dvs. PTCL). Deltakere kan være kvalifisert for transplantasjon eller ikke-kvalifisert ved deres påmelding til denne studien.

• Tilstrekkelig benmargsreserve og organsystemfunksjoner, som skissert nedenfor:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1 × 109/L (≥ 0,5 × 109/L hvis dokumentert benmargspåvirkning med lymfom) uavhengig av vekstfaktorstøtte innen 7 dager etter studiestart.
  • Blodplater ≥ 75 × 109/L (eller ≥ 50 × 109/L hvis det er dokumentert benmargspåvirkning med lymfom) uavhengig av vekstfaktorstøtte eller transfusjon innen 7 dager etter studiestart.
  • Hemoglobin ≥ 8 g/dL
  • Totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN hvis ingen leverpåvirkning eller ≤ 3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi) eller leverpåvirkning.
  • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN, eller ≤ 5 × ULN hvis du har dokumentert leverinvolvering med lymfom.
  • Kreatinin ≤ 1,5 × ULN, ELLER beregnet eller målt kreatininclearance ≥ 50 mL/min som beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, eller 24-timers målt urinkreatininclearance ≥ 50 mL/min.
• LVEF ≥ 50 % vurdert av ECHO eller MUGA.
• Deltakerne bør ha evne og vilje til å følge studien og følge opp.

• Effekten av golidocitinib på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi JAK1-hemmere så vel som andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn samtykke i å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før til studieopptak og for varigheten av studiedeltakelsen. Dette inkluderer alle kvinnelige pasienter, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 års alder) og 55 år med mindre deltakerne presenterer en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

  • Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).
  • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har mottatt strålebehandling av hele bekkenet).
  • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
• Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Kvinner som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av golidocitinib. Dersom kvinnelige pasienter ønsker å bli mor barn, bør de rådes til å sørge for frysing av egg før oppstart av studiebehandling.
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen, må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av golidocitinib. Menn må avstå fra å donere sæd under deres deltakelse i studien og i minst 6 måneder etter siste behandling. Dersom mannlige pasienter ønsker å bli far til barn, bør de rådes til å sørge for frysing av sædprøver før oppstart av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

Deltakere må ikke delta i studien hvis noen av følgende eksklusjonskriterier er oppfylt:

• Intervensjon med ett av følgende:

  • Eventuelle undersøkelsesmidler mot kreft eller legemidler mot kreftstudier fra en tidligere klinisk studie.
  • Eventuell cytotoksisk kjemoterapi fra et tidligere behandlingsregime.
  • Kortikosteroider i doser tilsvarende prednison > 40 mg/dag innen 7 dager etter oppstart av studiebehandlingen.
  • Større operasjonsprosedyre (unntatt plassering av vaskulær tilgang), eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter første dose av studiebehandlingen, eller har et forventet behov for større operasjon under studien.
  • Tidligere behandling med en JAK- eller STAT3-hemmer.
  • Tidligere behandling med onko-immunterapi i 28 dager før første dosering av golidocitinib (f.eks. immunkontrollpunkthemmere PD-1, PD-L1, CTLA4).
  • Levende vaksiner innen 28 dager før første dose.
  • Deltakere som for øyeblikket mottar (eller ikke kan slutte å bruke minst 1 uke før de får den første dosen) medisiner eller urtetilskudd som er kjent for å være kraftige hemmere eller indusere av CYP3A.
• Sentralnervesystemet eller leptomeningealt lymfom gitt mangel på bevis for CNS-penetrering av undersøkelsesstoffet.
• Deltakere med alvorlig nedsatt lungefunksjon (dvs. en hvilken som helst parameter for FEV1, og DLCO < 60 % av predikert verdi). Tidligere medisinsk historie med pneumonitt, medikamentindusert interstitiell lungesykdom, strålingspneumonitt som krevde steroidbehandling, eller ethvert bevis på klinisk aktiv interstitiell lungesykdom.
• Deltakere med sykdomstilstand som krever behandling av immunsuppressiva, biologiske midler eller NSAIDs (ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler).

• Aktive infeksjoner inkludert

  • Historie med kjent aktiv tuberkulose (TB).
  • Kjent infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
  • Kjent aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon som følger

• Aktive virusinfeksjoner (dvs. zoster) andre enn hepatitt B eller C.

  o Infeksjoner som krever oral eller intravenøs antimikrobiell behandling eller interferon innen 14 dager.

• Noen av følgende hjertekriterier:

  • Kongestiv hjertesvikt (CHF) i henhold til New York Heart Association (NYHA) klassifisering > Klasse II .
  • Klinisk signifikante klaffesykdommer, hypertrofisk eller konstriktiv kardiomyopati.
  • Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi av hvile-EKG, f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads hjerteblokk og andregrads hjerteblokk, PR-intervall > 250 msek.
  • Hjerteventrikulære arytmier som krever antiarytmisk behandling.
  • Akutt hjerteinfarkt (AMI) innen 6 måneder før behandlingsstart, ustabil angina eller nyoppstått angina.
  • Deltakere med hjertetransplantasjon.
  • Gjennomsnittlig hvilekorrigert QTcF-intervall >450 ms på screening-elektrokardiogram (EKG).
  • Deltakere med faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. medfødt langt QT-syndrom, enhver samtidig medisinering kjent for å forlenge QT-intervallet eller familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom eller uforklarlig plutselig død under 40 år i første grad slektninger).
  • Deltakere med akutte trombotiske sykdommer som lungeemboli (PE) og dyp venetrombose (DVT) innen 90 dager. Deltakere med ekstern historie (>6 måneder) med provosert PE eller DVT (f.eks. linjeassosiert DVT; DVT eller PE etter kirurgisk prosedyre), og deltakere på passende antikoagulasjon i 90 eller flere dager etter hendelsen, vil ikke bli ekskludert.
• En annen malignitet innen 5 år før innmelding med unntak av adekvat behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, uterus, basal- eller plateepitelkarsinom eller ikke-melanomatøs hudkreft.
• Refraktær kvalme og oppkast hvis den ikke kontrolleres av støttende terapi, kroniske gastrointestinale sykdommer, manglende evne til å svelge det formulerte produktet eller tidligere betydelig tarmreseksjon som ville utelukke tilstrekkelig absorpsjon av golidocitinib.
• Anamnese med overfølsomhet overfor aktive eller inaktive hjelpestoffer av golidocitinib eller legemidler med lignende kjemisk struktur eller klasse.
• Som bedømt av etterforskeren, alle bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer, inkludert ukontrollert hypertensjon eller aktive blødningsdiateser. Screening for kroniske lidelser er ikke nødvendig.
• Samtidige forhold som etter utrederens oppfatning vil sette etterlevelsen av protokollen i fare.
• Psykologiske, familiære, sosiologiske eller geografiske forhold som ikke tillater overholdelse av protokollen.
• Alle deltakere må unngå samtidig bruk av medisiner, urtetilskudd og/eller inntak av matvarer med kjent potent induserende/hemmende effekt på CYP3A-aktivitet når det er mulig. Slike legemidler må ha vært seponert i en passende periode før de går inn i screening og i en periode etter siste dose golidocitinib. Veiledning om medisiner som skal unngås, medisiner som krever nøye overvåking og om utvaskingsperioder.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi golidocitinib er et JAK1-hemmer med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av mor med golidocitinib, bør amming avbrytes dersom mor behandles med golidocitinib. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.