Un estudio de fase II, unicéntrico y de un solo brazo que evalúa la seguridad y eficacia de golidocitinib en el tratamiento de pacientes con linfoma periférico de células T recién diagnosticado (estudio GOLDEN) y un estudio correlativo

Criterios de inclusión:

• Suministro de un formulario de consentimiento informado por escrito, firmado y fechado antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis específicos del estudio.
• Se requiere la presentación del bloque tumoral o de portaobjetos sin teñir de una biopsia central o por escisión de tejido de linfoma ganglionar o extraganglionar (muestra archivada o recién obtenida) para la confirmación central retrospectiva del subtipo histológico del tumor.
• Edad ≥ 18 años.
• Los participantes deben exhibir un estado funcional 0-2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sin deterioro durante las 2 semanas anteriores.
• Esperanza de vida prevista ≥ 12 semanas.

• Los participantes deben tener linfoma periférico de células T confirmado histológicamente mediante la revisión patológica del MD Anderson de acuerdo con la revisión de 2016 de la clasificación de neoplasias linfoides de la Organización Mundial de la Salud53. Los subtipos histológicos elegibles se limitan a los siguientes:

  • PTCL, no especificado de otra manera (PTCL, NOS) (la proporción del subtipo PTCL-NOS no excederá el 30% de todos los inscritos)
  • Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
  • Linfoma folicular de células T
  • PTCL con fenotipo T folicular auxiliar (TFH)

• Los participantes deben tener una enfermedad medible según la clasificación de Lugano de 2014, que se define como ganglios linfomatosos, masas ganglionares u otras lesiones linfomatosas que se pueden medir en dos diámetros (el diámetro más largo [LDi] y el diámetro más corto perpendicular al LDi [SDi]) en la TC escaneos, y también con LDi como se muestra a continuación:

  • Un nodo medible debe tener un LDi superior a 1,5 cm.
  • Una lesión extraganglionar medible debe tener un LDi superior a 1,0 cm.
• Los participantes no deben haber recibido tratamiento previo sin tratamiento sistémico previo para el linfoma de células T (es decir, PTCL). Los participantes podrían ser elegibles o no elegibles para trasplante al ingresar a este estudio.

• Reserva adecuada de la médula ósea y funciones del sistema de órganos, como se describe a continuación:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 × 109/L (≥0,5 × 109/L si se documenta afectación de la médula ósea con linfoma) independientemente del apoyo del factor de crecimiento dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
  • Plaquetas ≥ 75 × 109/L (o ≥ 50 × 109/L si se documenta afectación de la médula ósea con linfoma) independientemente del apoyo del factor de crecimiento o la transfusión dentro de los 7 días posteriores al ingreso al estudio.
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN si no hay afectación hepática o ≤ 3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado (hiperbilirrubinemia no conjugada) o afectación hepática.
  • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5 × LSN si se documenta afectación hepática con linfoma.
  • Creatinina ≤ 1,5 × LSN, O aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥ 50 ml/min según lo calculado mediante el método de Cockcroft-Gault, o aclaramiento de creatinina en orina medido en 24 horas ≥ 50 ml/min.
• FEVI ≥ 50% evaluada por ECHO o MUGA.
• Los participantes deben tener la capacidad y voluntad de cumplir con el estudio y su seguimiento.

• Se desconocen los efectos de golidocitinib en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y debido a que se sabe que los agentes inhibidores de JAK1, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes. para el ingreso al estudio y durante la duración de la participación en el estudio. Esto incluye a todas las pacientes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que las participantes presenten un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

  • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
  • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
  • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
  • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
• Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres tratadas o inscritas en este protocolo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de golidocitinib. Si las pacientes desean tener hijos, se les debe recomendar que hagan los arreglos necesarios para congelar los óvulos antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de golidocitinib. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y al menos durante 6 meses después del último tratamiento. Si los pacientes varones desean tener hijos, se les debe recomendar que congelen las muestras de esperma antes del inicio del tratamiento del estudio.

Criterios de exclusión:

Los participantes no deben ingresar al estudio si se cumple alguno de los siguientes criterios de exclusión:

• Intervención con cualquiera de los siguientes:

  • Cualquier agente anticancerígeno en investigación o fármaco de estudio anticancerígeno de un estudio clínico previo.
  • Cualquier quimioterapia citotóxica de un régimen de tratamiento previo.
  • Corticosteroides en dosis equivalentes a prednisona > 40 mg/día dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  • Procedimiento de cirugía mayor (excluyendo la colocación de acceso vascular), o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o tiene una necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio.
  • Tratamiento previo con un inhibidor de JAK o STAT3.
  • Tratamiento previo con cualquier oncoinmunoterapia en los 28 días anteriores a la primera dosis de golidocitinib (p. ej., inhibidores de puntos de control inmunitarios PD-1, PD-L1, CTLA4).
  • Vacunas vivas dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis.
  • Participantes que actualmente reciben (o no pueden dejar de usarlos al menos 1 semana antes de recibir la primera dosis) medicamentos o suplementos a base de hierbas conocidos por ser inhibidores o inductores potentes de CYP3A.
• Sistema nervioso central o linfoma leptomeníngeo dada la falta de evidencia de penetrancia del fármaco en investigación en el SNC.
• Los participantes con una función pulmonar gravemente disminuida (es decir, cualquier parámetro de FEV1 y DLCO <60% del valor previsto). Antecedentes médicos de neumonitis, enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroides o cualquier evidencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa.
• Participantes con una enfermedad que requiera el tratamiento con inmunosupresores, productos biológicos o AINE (medicamentos antiinflamatorios no esteroides).

• Infecciones activas que incluyen

  • Historia de tuberculosis (TB) activa conocida.
  • Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
  • Infección activa conocida por hepatitis B o hepatitis C de la siguiente manera

• Infecciones virales activas (es decir, zóster) distintas de la hepatitis B o C.

  o Infecciones que requieran terapia antimicrobiana oral o intravenosa o interferón dentro de los 14 días.

• Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) > Clase II.
  • Enfermedades valvulares clínicamente significativas, miocardiopatía hipertrófica o constrictiva.
  • Cualquier anomalía clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado y bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR > 250 ms.
  • Arritmias ventriculares cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico.
  • Infarto agudo de miocardio (IAM) dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento, angina inestable o angina de nueva aparición.
  • Participantes con trasplante de corazón.
  • Intervalo QTcF medio corregido en reposo> 450 ms en el electrocardiograma (ECG) de detección.
  • Participantes con factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (p. ej., síndrome de QT largo congénito, cualquier medicamento concomitante que se sepa que prolonga el intervalo QT o antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo o muerte súbita inexplicable menores de 40 años en primer grado parientes).
  • Participantes con enfermedades trombóticas agudas como embolia pulmonar (EP) y trombosis venosa profunda (TVP) dentro de los 90 días. No se excluirán los participantes con antecedentes remotos (>6 meses) de EP o TVP provocada (p. ej., TVP asociada a línea; TVP o EP después de un procedimiento quirúrgico) y participantes que reciban anticoagulación adecuada durante 90 días o más desde el evento.
• Otra neoplasia maligna dentro de los 5 años anteriores a la inscripción, con la excepción del carcinoma in situ de cuello uterino, útero, carcinoma de células basales o escamosas tratado adecuadamente o cáncer de piel no melanomatoso.
• Náuseas y vómitos refractarios si no se controlan con terapia de apoyo, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción adecuada de golidocitinib.
• Historial de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de golidocitinib o fármacos con estructura o clase química similar.
• A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada o diátesis hemorrágicas activas. No se requieren pruebas de detección de enfermedades crónicas.
• Condiciones concurrentes que a juicio del investigador pondrían en riesgo el cumplimiento del protocolo.
• Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.
• Todos los participantes deben evitar el uso concomitante de medicamentos, suplementos a base de hierbas y/o la ingestión de alimentos con potentes efectos inductores/inhibidores conocidos sobre la actividad de CYP3A siempre que sea posible. Dichos medicamentos deben haber sido discontinuados durante un período apropiado antes de entrar en el cribado y durante un período posterior a la última dosis de golidocitinib. Orientación sobre los medicamentos que se deben evitar, los medicamentos que requieren un seguimiento estrecho y los períodos de lavado.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque golidocitinib es un agente inhibidor de JAK1 con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con golidocitinib, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con golidocitinib. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.