Um estudo de fase II, centralizado e de braço único que avalia a segurança e a eficácia do golidocitinibe no tratamento de pacientes com linfoma de células T periférico recentemente diagnosticados (estudo GOLDEN) e estudo correlativo

Critérios de inclusão:

• Fornecimento de um formulário de consentimento informado por escrito, assinado e datado, antes de quaisquer procedimentos, amostragem e análises específicas do estudo.
• O envio do bloco tumoral ou lâminas não coradas de uma biópsia excisional ou central de tecido de linfoma nodal ou extranodal (amostra arquivada ou recentemente obtida) é necessária para confirmação central retrospectiva do subtipo histológico do tumor.
• Idade ≥ 18 anos.
• Os participantes devem apresentar status de desempenho 0-2 do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) sem deterioração nas 2 semanas anteriores.
• Expectativa de vida prevista ≥ 12 semanas.

• Os participantes devem ter linfoma periférico de células T confirmado histologicamente pela revisão patológica do MD Anderson, de acordo com a revisão de 2016 da classificação de neoplasias linfóides da Organização Mundial da Saúde53. Os subtipos histológicos elegíveis estão restritos aos seguintes:

  • PTCL, sem outra especificação (PTCL, NOS) (a proporção do subtipo PTCL-NOS não excederá 30% de todos os inscritos)
  • Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
  • Linfoma folicular de células T
  • PTCL com fenótipo T folicular helper (TFH)

• Os participantes devem ter doença mensurável de acordo com a classificação de Lugano de 2014, que é definida como linfonodos, massas nodais ou outras lesões linfomatosas mensuráveis ​​em dois diâmetros (diâmetro maior [LDi] e diâmetro mais curto perpendicular ao LDi [SDi]) na TC varreduras, e também com LDi conforme abaixo:

  • Um nó mensurável deve ter um LDi superior a 1,5 cm.
  • Uma lesão extranodal mensurável deve ter um LDi superior a 1,0 cm.
• Os participantes devem ser virgens de tratamento, sem tratamento sistêmico prévio para linfoma de células T (ou seja, PTCL). Os participantes podem ser elegíveis ou inelegíveis para transplante ao entrarem neste estudo.

• Reserva adequada de medula óssea e funções do sistema orgânico, conforme descrito abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1 × 109/L (≥0,5 × 109/L se houver envolvimento documentado da medula óssea com linfoma) independente do suporte do fator de crescimento dentro de 7 dias após a entrada no estudo.
  • Plaquetas ≥ 75 × 109/L (ou ≥ 50 × 109/L se houver envolvimento documentado da medula óssea com linfoma) independente de suporte de fator de crescimento ou transfusão dentro de 7 dias após a entrada no estudo.
  • Hemoglobina ≥ 8 g/dL
  • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN se não houver envolvimento hepático ou ≤ 3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada) ou envolvimento hepático.
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN, ou ≤ 5 × LSN se houver envolvimento hepático documentado com linfoma.
  • Creatinina ≤ 1,5 × LSN, OU depuração de creatinina calculada ou medida ≥ 50 mL/min conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault, ou depuração de creatinina urinária medida em 24 horas ≥ 50 mL/min.
• FEVE ≥ 50% avaliada por ECO ou MUGA.
• Os participantes devem ter capacidade e vontade de cumprir o estudo e fazer o acompanhamento.

• Os efeitos do golidocitinib no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes inibidores de JAK1, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (método contraceptivo hormonal ou de barreira; abstinência) antes para o ingresso no estudo e durante a participação no estudo. Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que as participantes apresentem um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

  • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
  • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).
  • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
• Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do estudo e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• As mulheres tratadas ou inscritas neste protocolo devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de golidocitinibe. Se as pacientes do sexo feminino desejarem ter filhos, elas devem ser aconselhadas a providenciar o congelamento dos óvulos antes do início do tratamento do estudo.
• Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de golidocitinibe. Os homens devem abster-se de doar esperma durante a sua participação no estudo e pelo menos durante 6 meses após o último tratamento. Se os pacientes do sexo masculino desejarem ter filhos, devem ser aconselhados a providenciar o congelamento das amostras de esperma antes do início do tratamento do estudo.

Critérios de exclusão:

Os participantes não devem entrar no estudo se algum dos seguintes critérios de exclusão for cumprido:

• Intervenção com qualquer um dos seguintes:

  • Quaisquer agentes anticâncer em investigação ou medicamentos de estudo anticâncer de um estudo clínico anterior.
  • Qualquer quimioterapia citotóxica de um regime de tratamento anterior.
  • Corticosteroides em dosagens equivalentes à prednisona > 40 mg/dia dentro de 7 dias após o início do tratamento do estudo.
  • Procedimento de cirurgia de grande porte (excluindo colocação de acesso vascular) ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento do estudo, ou tem necessidade prevista de cirurgia de grande porte durante o estudo.
  • Tratamento prévio com inibidor de JAK ou STAT3.
  • Tratamento prévio com qualquer oncoimunoterapia 28 dias antes da primeira dosagem de golidocitinibe (por exemplo, inibidores do ponto de controle imunológico PD-1, PD-L1, CTLA4).
  • Vacinas vivas nos 28 dias anteriores à primeira dose.
  • Participantes atualmente recebendo (ou incapazes de interromper o uso pelo menos 1 semana antes de receber a primeira dose) medicamentos ou suplementos de ervas conhecidos por serem inibidores ou indutores potentes do CYP3A.
• Sistema nervoso central ou linfoma leptomeníngeo, dada a falta de evidência de penetrância do medicamento experimental no SNC.
• Participantes com função pulmonar gravemente diminuída (ou seja, qualquer parâmetro de VEF1 e DLCO < 60% do valor previsto). História médica pregressa de pneumonite, doença pulmonar intersticial induzida por medicamentos, pneumonite por radiação que exigiu tratamento com esteróides ou qualquer evidência de doença pulmonar intersticial clinicamente ativa.
• Participantes com doença que requer tratamento com imunossupressores, produtos biológicos ou AINEs (antiinflamatórios não esteróides).

• Infecções ativas, incluindo

  • História de tuberculose ativa conhecida (TB).
  • Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV).
  • Infecção ativa conhecida por hepatite B ou hepatite C, como segue

• Infecções virais ativas (isto é, zoster) que não sejam hepatite B ou C.

  o Infecções que requerem terapia antimicrobiana oral ou intravenosa ou interferon dentro de 14 dias.

• Qualquer um dos seguintes critérios cardíacos:

  • Insuficiência cardíaca congestiva (ICC) de acordo com a classificação da New York Heart Association (NYHA)> Classe II.
  • Doenças valvulares clinicamente significativas, cardiomiopatia hipertrófica ou constritiva.
  • Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso, por exemplo, bloqueio completo de ramo esquerdo, bloqueio cardíaco de terceiro grau e bloqueio cardíaco de segundo grau, intervalo PR> 250 mseg.
  • Arritmias ventriculares cardíacas que requerem terapia antiarrítmica.
  • Infarto Agudo do Miocárdio (IAM) nos 6 meses anteriores ao início do tratamento, angina instável ou angina de início recente.
  • Participantes com transplante de coração.
  • Intervalo QTcF corrigido médio em repouso> 450 ms no eletrocardiograma de triagem (ECG).
  • Participantes com fatores que aumentam o risco de prolongamento do intervalo QT ou eventos arrítmicos (por exemplo, síndrome congênita do QT longo, qualquer medicação concomitante conhecida por prolongar o intervalo QT ou história familiar de síndrome do intervalo QT longo ou morte súbita inexplicável com menos de 40 anos de idade em primeiro grau parentes).
  • Participantes com doenças trombóticas agudas, como embolia pulmonar (EP) e trombose venosa profunda (TVP) em até 90 dias. Participantes com história remota (> 6 meses) de EP ou TVP provocada (por exemplo, TVP associada a linha; TVP ou EP após procedimento cirúrgico) e participantes em anticoagulação adequada por 90 ou mais dias do evento não serão excluídos.
• Outra malignidade nos 5 anos anteriores à inscrição, com exceção de carcinoma in situ tratado adequadamente do colo do útero, útero, carcinoma basocelular ou espinocelular ou câncer de pele não melanomatoso.
• Náuseas e vômitos refratários se não controlados por terapia de suporte, doenças gastrointestinais crônicas, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior que impediria a absorção adequada de golidocitinibe.
• História de hipersensibilidade a excipientes ativos ou inativos de golidocitinibe ou medicamentos com estrutura ou classe química semelhante.
• Conforme julgado pelo investigador, qualquer evidência de doenças sistêmicas graves ou não controladas, incluindo hipertensão não controlada ou diáteses hemorrágicas ativas. A triagem para condições crônicas não é necessária.
• Condições simultâneas que, na opinião do investigador, comprometeriam o cumprimento do protocolo.
• Condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que não permitem o cumprimento do protocolo.
• Todos os participantes devem evitar o uso concomitante de medicamentos, suplementos de ervas e/ou ingestões de alimentos com efeitos indutores/inibitórios potentes conhecidos na atividade do CYP3A sempre que possível. Esses medicamentos devem ter sido descontinuados por um período apropriado antes de entrarem na triagem e por um período após a última dose de golidocitinibe. Orientações sobre medicamentos a serem evitados, medicamentos que requerem monitoramento rigoroso e sobre períodos de eliminação.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o golidocitinibe é um agente inibidor de JAK1 com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Dado que existe um risco desconhecido mas potencial de acontecimentos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com golidocitinib, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com golidocitinib. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.