Badanie pilotażowe nieinwazyjnej oceny żelaza w wątrobie i mięśniu sercowym za pomocą rezonansu magnetycznego T2* (MRI) u pacjentów z przeciążeniem żelazem

Ilościowe pomiary żelaza w wątrobie i sercu za pomocą MRI T2* na jednym wstrzymaniu oddechu pozwolą określić wartość tej techniki jako nieinwazyjnej metody monitorowania zawartości żelaza w wątrobie i sercu. Dzięki pomiarom T2 będziemy mogli porównać dwie różne techniki nieinwazyjnej oceny żelaza. Jeśli chodzi o wątrobę, skorelujemy pomiary T2* ze złotym standardem, LIC w biopsji wątroby. Ponieważ nie jest możliwe wykonanie biopsji serca w celu oceny stopnia hemosyderozy serca, ocenimy zależności między wartościami T2* serca a funkcją rozkurczową lewej i prawej komory, frakcją wyrzutową lewej komory, objętością końcowoskurczową lewej komory i wskaźnikiem masy lewej komory uzyskane za pomocą echokardiografii i skanów MUGA, które są wykonywane w ramach rutynowej opieki klinicznej nad tymi pacjentami. W celu oszacowania, czy wartości sercowe T2* są istotne klinicznie, zbadamy również związek między wartościami T2* a zapotrzebowaniem na leki nasercowe z powodu hemosyderozy serca. Pomiary T2* serca i wątroby zostaną również porównane z ich wyglądem na obrazach T2* MR w celu zbadania związku między tymi dwoma ocenami. Sercowe i wątrobowe T2* oraz ich odpowiedni wygląd na obrazach T2* MR zostaną porównane z ferrytyną w surowicy, aby ocenić potencjalne zależności między tymi pomiarami przeładowania żelazem.

Fantomy Amen T2* i T2 to urządzenia umożliwiające kalibrację pomiarów MR dla bezwzględnej zawartości żelaza. Fantomy to probówki wypełnione wodnymi roztworami lub żelowymi związkami materiałów, które naśladują różne czasy relaksacji tkanek (T1, T2 i T2*). Fantomy są powszechnie stosowane w MRI, gdy wymagana jest ocena ilościowa. Nasz fantom będzie się składał z wielu małych fiolek, które będą widoczne na płaszczyźnie obrazowania. Czasy relaksacji różnią się w różnych fiolkach fantomu i są znane bardzo dokładnie, zwłaszcza wartości T2 i T2*, które zmieniają się w fizjologicznym zakresie. W ten sposób fantom można wykorzystać do kalibracji wartości T2* uzyskanych z serca i wątroby pacjenta i ostatecznie skorelować je z bezwzględnymi stężeniami żelaza.

Jeśli technika T2* MRI byłaby dokładna, ostatecznie umożliwiłaby nieinwazyjną metodę ilościowej oceny akumulacji żelaza w mięśniu sercowym i wątrobie oraz mogłaby przewidywać stopień zachorowalności z powodu przeciążenia żelazem. Ta nowa technika może znacznie poprawić opiekę nad naszymi pacjentami obciążonymi żelazem, oferując praktyczną i wolną od ryzyka metodę oceny obciążenia żelazem w organizmie. Planujemy zastosować te wstępne informacje w przyszłych badaniach w tej dziedzinie. Docelowo planujemy wykorzystanie pomiarów T2* MRI w badaniach longitudinalnych pacjentów z obciążeniem żelazem, zarówno do oceny stopnia obciążenia żelazem, jak i monitorowania terapii chelatującej.

Amen Aplikacje ciemnej krwi są najnowocześniejszymi metodami rezonansu magnetycznego serca i są powszechnie stosowane. Nie ma ryzyka związanego z preparatem ciemnej krwi. Porównanie pomiarów krwi ciemnej i jasnej pokaże, czy obie sekwencje dają podobne wyniki i czy jedna technika jest mniej podatna na ruchy serca i związane z nimi artefakty, oferując tym samym większą dokładność i mniejszy błąd w obliczaniu T2* i stężenia żelaza.

Informacje na temat funkcji serca można uzyskać za pomocą technik MRI, jednak informacje te wymagają walidacji w różnych populacjach, takich jak pacjenci z przeciążeniem żelazem. Jeśli dane MR wykazują wysoką korelację z danymi echokardiograficznymi i danymi czynnościowymi MUGA, można przeprowadzić kolejne protokoły, w których można uzyskać informacje funkcjonalne za pomocą pomiaru MR, unikając w ten sposób uzyskiwania skanu MUGA i eliminując ekspozycję na promieniowanie, a także usprawniając protokół poprzez po prostu dodając kilka dodatkowych pomiarów do już zaplanowanego skanu żelaza MR. Wykonanie pomiaru serca u kilku pacjentów techniką MRI pozwoli nam rozszerzyć zastosowanie tej techniki w przyszłych i większych badaniach.

Nadciśnienie płucne powoduje postępującą dysfunkcję prawej komory i ciężkie objawy ze strony układu oddechowego (np. duszność, hipoksemię, słabą tolerancję wysiłku itp.). Nie badano związku odkładania się żelaza w mięśniu sercowym i jego związku z nadciśnieniem płucnym. Nadciśnienie płucne jest częstym powikłaniem wśród pacjentów z chorobami hematologicznymi, zwłaszcza tymi z komponentą hemolityczną niedokrwistości. Ponieważ wielu z tych pacjentów jest leczonych transfuzją krwi iw konsekwencji rozwija się gromadzenie żelaza w sercu, uzasadnione jest badanie związku hemosyderozy mięśnia sercowego i nadciśnienia płucnego.

Wreszcie, ponieważ niewiele wiadomo na temat ładowania i rozładowywania żelaza na poziomie komórkowym i molekularnym, proponujemy przeprowadzić analizę mikromacierzy tkankowych na próbkach biopsji wątroby pobranych od dzieci z przeciążeniem żelazem. To potężne narzędzie pomoże zidentyfikować geny o nadmiernej i niedostatecznej ekspresji w scenariuszu klinicznym obciążenia żelazem, a później w warunkach mobilizacji żelaza u tych przeciążonych pacjentów. To badanie pilotażowe pozwoli nam zbadać różnice w ekspresji genów u pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim przeciążeniem żelazem, co określono na podstawie ilościowego LIC na biopsji wątroby. Nasze podejście pozwoli na scharakteryzowanie ekspresji genów i analizę wzorców, które odzwierciedlają odpowiedzi komórkowe na różne stopnie przeciążenia żelazem. W tym badaniu nie uzyskamy kontroli „normalnej wątroby” z naszej populacji, ponieważ pacjenci z anemią sierpowatą bez przeładowania żelazem po transfuzji nie mają klinicznych wskazań do biopsji wątroby. Istnieje jednak nadzieja, że ​​kolejne protokoły terapeutyczne obejmą również badania mikromacierzowe na próbkach biopsji wątroby. W ten sposób bieżąca analiza mikromacierzy posłuży jako „punkt odniesienia”, a pacjenci będą służyć jako ich własne kontrole różnic w ekspresji genów. Będzie to szczególnie ważne dla pacjentów poddawanych skutecznej terapii chelatującej, która powinna obniżyć LIC. Ogólnie rzecz biorąc, zrozumienie genetycznych i biochemicznych zdarzeń, które regulują te procesy ładowania i rozładowywania żelaza, może znacznie poprawić naszą zdolność do odpowiedniego leczenia pacjentów.