Badanie oparte na biomarkerach z niwolumabem i ipilimumabem lub VEGFR tKi w naiwnym raku nerki z przerzutami (BIONIKK)
Badanie fazy 2 oparte na biomarkerach z niwolumabem i ipilimumabem lub VEGFR tKi w naiwnym raku nerki z przerzutami
Choroba i stadium: naiwny rak nerki z przerzutami.
Wieloośrodkowe, randomizowane badanie fazy 2 oparte na BIOmarkerach z niwolumabem i ipilimumabem lub VEGFR tKi w nieleczonym raku nerki z przerzutami
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Hipoteza badawcza: Grupy molekularne ccrcc określą pacjentów, którzy zareagują na sam niwolumab, niwolumab w połączeniu z ipilimumabem lub VEGFR-TKI (sunitynib lub pazopanib) u pacjentów z wcześniej nieleczonym rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (mRCC).
Warunki:
- Zaawansowany lub przerzutowy RCC: wcześniej nieleczony w ustawieniu przerzutowym.
- Zamrożone próbki guza dostępne do oznaczania grup molekularnych.
- Określenie podgrupy molekularnej przed randomizacją.
Produkt(y):
- RAMIA A: sam niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie (grupa molekularna 1 i 4).
- RAMIONA B: Niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w połączeniu z ipilimumabem podawanym dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie
począwszy od Cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza (Ramię A i B),
- ARM C: TKI (grupa molekularna 2 i 3), pazopanib lub sunitynib według wyboru badacza do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole.
Oceny biologiczne:
Grupy molekularne (od 1 do 4) zostaną określone dla wszystkich pacjentów z zamrożonych próbek tkanki guza lub ze świeżych próbek guza natychmiast przechowywanych w pożywce „RNA later”.
Dalsze eksploracyjne oceny biologiczne zostaną przeprowadzone w celu określenia predykcyjnych biomarkerów odpowiedzi na N+I, sam N lub TKI (sunitynib lub pazopanib) poprzez analizę próbek guza i próbek krwi:
- Ocena ekspresji genów markerów populacji odpornościowej w guzie pierwotnym, jak również w przerzutach przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie progresji, jeśli jest to bezpiecznie osiągalne.
- Analiza ekspresji genów zostanie przeprowadzona z zamrożonej i FFPE tkanki nowotworowej w celu porównania tych dwóch metod.
- Ocena zagęszczenia i fenotypu wybranych populacji immunologicznych (CD8, CD3/CD20, PD-1, TIM-3, LAG3, FoxP3) oraz fenotypu komórek nowotworowych (PD-L1, PD-L2) metodą immunohistochemiczną (IHC ) w guzie pierwotnym i przerzutach, przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie progresji, jeśli jest to bezpiecznie osiągalne.
- Ocena stanu czynnościowego limfocytów krwi obwodowej (PBL) za pomocą cytometrii przepływowej, przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i w trakcie progresji.
- Aby określić ilościowo związane z angiogenezą osocza (tj. VEGF-A, VEGF-C, jego rozpuszczalne receptory VEGFR-1 i 2 oraz koreceptory neuropiliny 1 i 2, angiopoetyny, SDF-1, PDGF…)) oraz cząsteczki pochodzące z komórek śródbłonka (tj. endoglin, VE-kadheryna) przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i podczas progresji.
- Skorelowanie cząsteczek związanych z angiogenezą w osoczu z unaczynieniem guza badanym za pomocą immunofluorescencji (IF) i wielospektralnego analizatora (technologia Vectra) na tkance nowotworowej.
- Zbadanie predykcyjnej roli odpowiedzi CXCL7 i sCD146 na TKI, niwolumab i/lub niwolumab+ipilimumab.
- Aby określić, czy analiza mutacji i metylacji krążącego DNA guza może być wykorzystana jako predykcyjny biomarker odpowiedzi, oporności na leczenie lub progresji.
- Zidentyfikuj zmiany genetyczne i epigenetyczne związane z odpowiedzią lub odpornością na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego i inhibitory kinazy tyrozynowej
- Ocena związku między komórkami odpornościowymi tworzącymi mikrośrodowisko guza a odpowiedzią i/lub odpornością na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego lub inhibitory kinazy tyrozynowej
- Oceń dodatkowe zmiany genetyczne i epigenetyczne guza w przypadku oporności/progresji lub po resekcji resztkowej masy.
Rozważania statystyczne:
Zastosowany zostanie projekt adaptacyjny, aby zapewnić możliwość wyciągnięcia wniosków z ograniczoną liczbą pacjentów w każdej grupie molekularnej, co stanowi główne ograniczenie badania.
Wielkość próby: Planowane jest leczenie około 150 pacjentów. Biorąc pod uwagę oczekiwany wskaźnik niepowodzenia grupowania molekularnego wynoszący mniej niż 20%, należy uwzględnić 150-200 pacjentów.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Bordeaux, Francja, 33075
- Hôpital Saint André, CHU de Bordeaux
-
Caen, Francja, 14000
- Centre François Baclesse
-
Creteil, Francja, 94000
- CHU Henri-Mondor
-
Lille, Francja, 59000
- Centre Oscar Lambret Lille
-
Marseille, Francja, 13009
- Institut Paoli Calmettes (IPC)
-
Nice, Francja, 06100
- Centre Antoine Lacassagne
-
Nîmes, Francja, 30029
- Institut de Cancérologie du Gard - CHU Caremeau
-
Paris, Francja, 75015
- Hôpital Europeén Georges Pompidou
-
Paris, Francja, 75679
- Hôpital Cochin
-
Paris, Francja, 75014
- Institut Mutualiste Montsouris
-
Pierre Bénite, Francja, 69310
- Centre Hospitalier Lyon Sud - Institut de Cancérologie des Hospices Civils de Lyon (IC-HCL)
-
Rennes, Francja, 35042
- Centre Eugene Marquis
-
Strasbourg, Francja, 67000
- Hopitaux Universitaires de Strasbourg
-
Suresnes, Francja, 92151
- Hôpital Foch
-
Toulouse, Francja, 31059
- Institut Claudius Regaud
-
Tours, Francja, 37000
- CHU Bretonneau
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Płeć kwalifikująca się do nauki
Opis
Kluczowe kryteria włączenia:
- Histologiczne potwierdzenie RCC z komponentem jasnokomórkowym. Kwalifikują się pacjenci z translokacją TFE3 lub TFEB potwierdzoną analizą cytogenetyczną lub fluorescencyjną hybrydyzacją in situ (FISH).
- Przerzutowy (Amerykański Połączony Komitet ds. Raka [AJCC] Etap IV) RCC
- Brak wcześniejszej terapii systemowej dla mRCC
- Stan sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2
- Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
- Zamrożone próbki guza (biopsje guza pierwotnego i/lub przerzutów) muszą być dostępne i otrzymane przez laboratorium centralne (Cordelier Research Center) w celu określenia grup molekularnych. (Uwaga: próbki aspiracyjne cienkoigłowe [FNA] i przerzuty do kości nie są akceptowane do przedłożenia).
- Grupę molekularną należy określić przed randomizacją.
- Utrwalona w formalinie, zatopiona w parafinie (FFPE) tkanka nowotworowa dostępna do analizy biomarkerów (ekspresja genów i immunohistochemia (IHC)).
Kluczowe kryteria wykluczenia:
- Wszelkie nieleczone przerzuty do OUN. Pacjenci z przerzutami do OUN będą kwalifikować się, jeśli: nie mają objawów, nie mają znacznego obrzęku, nie przyjmują kortykosteroidów, nie kwalifikują się do radioterapii/operacji lub już otrzymali radioterapię.
- Wcześniejsze leczenie ogólnoustrojowe czynnikiem wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) lub terapią ukierunkowaną na receptor VEGF (w tym między innymi sunitynibem, pazopanibem, aksytynibem, tiwozanibem i bewacyzumabem), z wyjątkiem leczenia uzupełniającego z przerwą dłuższą niż 1 rok .
- Wcześniejsze leczenie białkiem 1 przeciwdziałającym zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-1), ligandem 1 przeciwdziałającym zaprogramowanej śmierci komórkowej (PD-L1), anty-PD-L2, anty-CD137 lub białkiem antycytotoksycznym związanym z limfocytami T 4 (CTLA-4) lub dowolne inne przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowany na kostymulację komórek T lub szlaki punktów kontrolnych.
- Jakakolwiek czynna lub niedawno przebyta znana lub podejrzewana choroba autoimmunologiczna lub niedawna historia zespołu wymagającego ogólnoustrojowych kortykosteroidów (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub leków immunosupresyjnych, z wyjątkiem zespołów, których nawrotu nie oczekuje się przy braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego . Pacjenci z bielactwem lub cukrzycą typu 1 lub resztkową niedoczynnością tarczycy spowodowaną autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy, wymagającym jedynie hormonalnej terapii zastępczej, mogą się zapisać.
- Każdy stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (odpowiednik >10 mg prednizonu na dobę) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Steroidy wziewne i kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawce >10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
- Niekontrolowana niedoczynność kory nadnerczy.
- Utrzymujące się objawowe zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane migotanie przedsionków lub wydłużenie odstępu QT skorygowanego metodą Fridericia (QTcF) zdefiniowane jako >450 ms u mężczyzn i >470 ms u kobiet, gdzie QTcF = QT / 3√RR.
- Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) >150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) >90 mmHg) pomimo leczenia przeciwnadciśnieniowego.
- Występowanie któregokolwiek z następujących schorzeń sercowo-naczyniowych w ciągu 12 miesięcy od włączenia do badania: angioplastyka serca lub stentowanie, zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, operacja pomostowania aortalno-wieńcowego, objawowa choroba naczyń obwodowych, zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zdefiniowana przez Stowarzyszenie Serca w Nowym Jorku.
- Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, w tym przemijającego napadu niedokrwiennego w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
- Historia zakrzepicy żył głębokich (DVT), chyba że jest odpowiednio leczona heparyną drobnocząsteczkową.
- Historia zatorowości płucnej w ciągu ostatnich 6 miesięcy, chyba że stabilna, bezobjawowa i leczona heparyną drobnocząsteczkową przez co najmniej 6 tygodni.
- Znana historia POChP (na dowolnym etapie).
- Znana historia zapalenia błony naczyniowej oka lub skargi na podwójne widzenie.
- Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.
- Poważna, niegojąca się rana lub wrzód.
- Dowody aktywnego krwawienia lub podatności na krwawienia; lub medycznie istotnego krwotoku w ciągu ostatnich 30 dni.
- Wszelkie wymagania dotyczące antykoagulacji, z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej.
- Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi.
- Znana historia pozytywnych testów na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS).
- Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na ostrą lub przewlekłą infekcję.
- Znany stan chorobowy (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków), który w opinii badacza może zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłócić interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa.
- Znana historia hiperestezji, hipoestezji, parestezji, dysestezji, obwodowej neuropatii ruchowej, obwodowej neuropatii czuciowej i polineuropatii.
- Poważna operacja (np. nefrektomia) mniej niż 35 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
- Radioterapia ogniskowa mniej niż 14 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
- Jednoczesne przyjmowanie induktorów CYP3A4 lub silnych inhibitorów CYP3A4
- Zaburzenia czynności przewodu pokarmowego lub choroby przewodu pokarmowego, które mogą znacząco wpływać na wchłanianie kabozantynibu (np. zaburzenia wchłaniania, choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka lub resekcja jelita cienkiego).
Którykolwiek z następujących wyników badań laboratoryjnych:
- WBC <2000/mm3
- Hemoglobina ≤9,0 g/dl
- Neutrofile <1500/mm3
- Płytki krwi <100 000/mm3
- AspAT lub ALT >3 x GGN (>5 x GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby)
- Lipaza i amylaza > 1,5 GGN
- Bilirubina całkowita >1,5 x ULN (z wyjątkiem osób z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej może wynosić <3,0 mg/dl)
- Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 x GGN lub klirens kreatyniny <40 ml/min (zmierzony lub obliczony za pomocą wzoru Cockrofta-Gaulta)
- Białkomocz: pacjenci z ≥2+ białka w badaniu paskowym na początku badania muszą przejść 24-godzinną zbiórkę moczu na obecność białka, a jeśli > 1,0 g białka, pacjent nie zostanie włączony.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Przydział równoległy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 1: 1A
ccRCC podgrupa molekularna 1 -> randomizacja: osoby z ccRCC1 leczone niwolumabem w dawce 240 mg IV co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza. |
Dla ramion 1A i 4A: Sam niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w połączeniu z ipilimumabem podawanym dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalna toksyczność lub z innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 1: 1B
ccRCC podgrupa molekularna 1 -> randomizacja: osoby z ccRCC1 leczone niwolumabem 3 mg/kg i.v. w skojarzeniu z ipilimumabem 1 mg/kg i.v. co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumabem 240 mg i.v. co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub innych określonych przyczyn w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza. |
Dla ramion 1A i 4A: Sam niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w połączeniu z ipilimumabem podawanym dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalna toksyczność lub z innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza.
Inne nazwy:
Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Ipilimumab podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie w połączeniu z niwolumabem podawanym dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w 4 dawkach do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 4: 4A
ccRCC podgrupa molekularna 4 -> randomizacja: osoby z ccRCC1 leczone niwolumabem w dawce 240 mg IV co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza. |
Dla ramion 1A i 4A: Sam niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w połączeniu z ipilimumabem podawanym dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalna toksyczność lub z innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 4: 4B
ccRCC podgrupa molekularna 4 -> randomizacja: osoby z ccRCC1 leczone niwolumabem 3 mg/kg i.v. w połączeniu z ipilimumabem 1 mg/kg i.v. co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg i.v. co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub innych określonych przyczyn w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza. |
Dla ramion 1A i 4A: Sam niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w połączeniu z ipilimumabem podawanym dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalna toksyczność lub z innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza.
Inne nazwy:
Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Ipilimumab podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie w połączeniu z niwolumabem podawanym dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w 4 dawkach do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 2: 2C
ccRCC podgrupa molekularna 2 -> randomizacja: TKI (sunitynib 50mg dziennie lub pazopanib 800mg dziennie) według wyboru badacza do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole.
|
Dla Ramiona 2C i 3C (TKI pazopanib lub sunitynib): Pazopanib 800 mg doustnie QD do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole
Inne nazwy:
Dla Ramiona 2C i 3C (TKI pazopanib lub sunitynib): Sunitynib 50 mg doustnie QD do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 2: 2B
ccRCC podgrupa molekularna 2 -> randomizacja: osoby z ccRCC1 leczone niwolumabem 3 mg/kg i.v. w skojarzeniu z ipilimumabem 1 mg/kg i.v. co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg i.v. co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub innych określonych przyczyn w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza. |
Dla ramion 1A i 4A: Sam niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w połączeniu z ipilimumabem podawanym dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalna toksyczność lub z innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza.
Inne nazwy:
Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Ipilimumab podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie w połączeniu z niwolumabem podawanym dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w 4 dawkach do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 3: 3B
ccRCC podgrupa molekularna 3 -> randomizacja: osoby z ccRCC1 leczone niwolumabem 3 mg/kg i.v. w połączeniu z ipilimumabem 1 mg/kg i.v. co 3 tygodnie przez 4 dawki, następnie niwolumab 240 mg i.v. co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalnej toksyczności lub innych określonych przyczyn w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza. |
Dla ramion 1A i 4A: Sam niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole. Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w połączeniu z ipilimumabem podawanym dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie przez 4 dawki, a następnie niwolumab podawany dożylnie przez 60 minut w dawce 240 mg co 2 tygodnie do progresji choroby, niedopuszczalna toksyczność lub z innych przyczyn określonych w protokole. Począwszy od cyklu 7 możliwość zmiany niwolumabu z 240 mg co 2 tygodnie na 480 mg co 4 tygodnie zgodnie z preferencjami Badacza.
Inne nazwy:
Dla ramion 1B, 2B, 3B i 4B: Ipilimumab podawany dożylnie przez 30 minut w dawce 1 mg/kg co 3 tygodnie w połączeniu z niwolumabem podawanym dożylnie przez 60 minut w dawce 3 mg/kg w 4 dawkach do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: ccRCC podgrupa molekularna 3: 3C
ccRCC podgrupa molekularna 3 -> randomizacja: TKI (sunitynib 50 mg dziennie lub pazopanib 800 mg dziennie) zgodnie z wyborem badacza do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole.
|
Dla Ramiona 2C i 3C (TKI pazopanib lub sunitynib): Pazopanib 800 mg doustnie QD do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole
Inne nazwy:
Dla Ramiona 2C i 3C (TKI pazopanib lub sunitynib): Sunitynib 50 mg doustnie QD do progresji choroby, nieakceptowalnej toksyczności lub innych przyczyn określonych w protokole
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Ocena ORR zgodnie z grupami cząsteczkowymi (ccRCC1 do 4) i przypisanym leczeniem
Ramy czasowe: 54 miesiące
|
Ocena ORR według grup molekularnych (ccRCC1 do 4) i przypisanego leczenia (niwolumab w monoterapii, niwolumab w skojarzeniu z ipilimumabem lub TKI: sunitynib lub pazopanib) na podstawie ocen badacza.
|
54 miesiące
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Przeżycie bez progresji choroby (PFS)
Ramy czasowe: 54 miesiące
|
przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) u pacjentów z wcześniej nieleczonym mRCC według grup molekularnych i przydzielonego leczenia, na podstawie oceny radiologicznej badacza.
|
54 miesiące
|
|
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: 54 miesiące
|
Ocena OS u pacjentów z wcześniej nieleczonym mRCC według grup molekularnych i przypisanego leczenia.
|
54 miesiące
|
|
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi po 22 tygodniach
Ramy czasowe: w 22 tygodniu
|
Ocena wskaźnika obiektywnych odpowiedzi po 22 tygodniach jako surogat innych punktów końcowych zgodnie z grupami molekularnymi i przypisanym leczeniem.
|
w 22 tygodniu
|
|
Czas trwania leczenia (DOT)
Ramy czasowe: 54 miesiące
|
Ocena czasu trwania leczenia (DOT) niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem lub samego niwolumabu lub kabozantynibu u pacjentów z wcześniej nieleczonym mRCC zgodnie z ich podgrupą molekularną (1&4 vs 2&3).
|
54 miesiące
|
|
Czas trwania odpowiedzi (DOR)
Ramy czasowe: 54 miesiące
|
Ocena czasu trwania odpowiedzi (DOR) niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem lub samego niwolumabu lub kabozantynibu u pacjentów z wcześniej nieleczonym mRCC zgodnie z ich podgrupą molekularną (1&4 vs 2&3).
|
54 miesiące
|
|
Liczba uczestników ze zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem
Ramy czasowe: 54 miesiące
|
Oszacowanie częstości zdarzeń niepożądanych związanych z niwolumabem w skojarzeniu z ipilimumabem lub samym niwolumabem lub kabozantynibem u wszystkich leczonych pacjentów z wcześniej nieleczonym mRCC.
|
54 miesiące
|
|
Ekspresja genów markerów populacji odpornościowej
Ramy czasowe: na początku badania w momencie progresji (maksymalnie 36 miesięcy)
|
Ocena ekspresji genów markerów populacji odpornościowej w guzie pierwotnym, jak również w przerzutach przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie progresji, jeśli jest to bezpiecznie osiągalne. populacje
(CD3, CD8...) i markery regulatorowe (PD-1, LAG-3...) w obrębie guza pierwotnego i przerzuty, jeśli to możliwe, przy użyciu zamrożonej i FFPE tkanki guza.
|
na początku badania w momencie progresji (maksymalnie 36 miesięcy)
|
|
Poziomy ekspresji genów uzyskane z FFPE
Ramy czasowe: na koniec badania (36 miesięcy)
|
Poziomy ekspresji genów uzyskane z tkanki nowotworowej FFPE (metoda eksploracyjna) zostaną porównane z poziomami uzyskanymi z zamrożonej tkanki nowotworowej (metoda standardowa).
|
na koniec badania (36 miesięcy)
|
|
Stan funkcjonalny limfocytów krwi obwodowej (PBL)
Ramy czasowe: na początku badania, w cyklu 2. i w trakcie progresji (maksymalnie 36 miesięcy)
|
Ocena stanu czynnościowego limfocytów krwi obwodowej (PBL) za pomocą cytometrii przepływowej, przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia i w trakcie progresji.
|
na początku badania, w cyklu 2. i w trakcie progresji (maksymalnie 36 miesięcy)
|
|
Związek między tkanką nieimmunologiczną a krążącymi biomarkerami i wynikami
Ramy czasowe: Maksymalnie 36 miesięcy
|
Zbadanie związku między tkanką nieimmunologiczną a krążącymi biomarkerami i wynikami (ORR, ORR po 22 tygodniach, OS i PFS).
|
Maksymalnie 36 miesięcy
|
|
Analiza mutacji i metylacji krążącego DNA nowotworu
Ramy czasowe: Maksymalnie 36 miesięcy
|
Początkowy wskaźnik ctDNA i jego ewolucja będą skorelowane z ewolucją kliniczną pacjentów i przeżyciem wolnym od progresji.
|
Maksymalnie 36 miesięcy
|
|
Zmiany genetyczne i epigenetyczne
Ramy czasowe: Maksymalnie 36 miesięcy
|
Identyfikacja zmian genetycznych i epigenetycznych związanych z odpowiedzią lub odpornością na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego i inhibitory kinazy tyrozynowej.
|
Maksymalnie 36 miesięcy
|
|
związek między komórkami odpornościowymi tworzącymi mikrośrodowisko guza a odpowiedzią i/lub opornością
Ramy czasowe: Maksymalnie 36 miesięcy
|
Ocena związku między komórkami odpornościowymi tworzącymi mikrośrodowisko guza a odpowiedzią i/lub opornością na inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego lub inhibitory kinazy tyrozynowej.
|
Maksymalnie 36 miesięcy
|
|
dodatkowe genetyczne i epigenetyczne zmiany nowotworowe
Ramy czasowe: Maksymalnie 36 miesięcy
|
Ocena dodatkowych zmian genetycznych i epigenetycznych guza w przypadku oporności/progresji lub po resekcji resztkowej masy.
|
Maksymalnie 36 miesięcy
|
Współpracownicy i badacze
Śledczy
- Główny śledczy: Yann-Alexandre VANO, MD, Hôpital Européen Georges Pompidou; Oncology department of Pr Stéphane OUDARD
Publikacje i pomocne linki
Publikacje ogólne
- Vano YA, Elaidi R, Bennamoun M, Chevreau C, Borchiellini D, Pannier D, Maillet D, Gross-Goupil M, Tournigand C, Laguerre B, Barthélémy P, Coquan E, Gravis G, Houede N, Cancel M, Huillard O, Beuzeboc P, Fournier L, Méjean A, Cathelineau X, Doumerc N, Paparel P, Bernhard JC, de la Taille A, Bensalah K, Tricard T, Waeckel T, Pignot G, Braychenko E, Caruso S, Sun CM, Verkarre V, Lacroix G, Moreira M, Meylan M, Bougouïn A, Phan L, Thibault-Carpentier C, Zucman-Rossi J, Fridman WH, Sautès-Fridman C, Oudard S. Nivolumab, nivolumab-ipilimumab, and VEGFR-tyrosine kinase inhibitors as first-line treatment for metastatic clear-cell renal cell carcinoma (BIONIKK): a biomarker-driven, open-label, non-comparative, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 May;23(5):612-624. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00128-0. Epub 2022 Apr 4.
- Epaillard N, Simonaggio A, Elaidi R, Azzouz F, Braychenko E, Thibault C, Sun CM, Moreira M, Oudard S, Vano YA. BIONIKK: A phase 2 biomarker driven trial with nivolumab and ipilimumab or VEGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) in naive metastatic kidney cancer. Bull Cancer. 2020 Jun;107(5S):eS22-eS27. doi: 10.1016/S0007-4551(20)30283-6.
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Oszacować)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Nowotwory według typu histologicznego
- Nowotwory
- Nowotwory urologiczne
- Nowotwory układu moczowo-płciowego
- Nowotwory według lokalizacji
- Choroby nerek
- Choroby Urologiczne
- Rak gruczołowy
- Rak
- Nowotwory gruczołowe i nabłonkowe
- Nowotwory nerek
- Rak, Komórka Nerki
- Fizjologiczne skutki leków
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Inhibitory enzymów
- Środki przeciwnowotworowe
- Środki przeciwnowotworowe, immunologiczne
- Inhibitory angiogenezy
- Środki modulujące angiogenezę
- Substancje wzrostowe
- Inhibitory wzrostu
- Inhibitory kinazy białkowej
- Inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego
- Sunitynib
- Niwolumab
- Ipilimumab
Inne numery identyfikacyjne badania
- BIONIKK
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .