Obrazowanie biomarkerów bólu mięśniowo-powięziowego

Definicja proponowanego złożonego multimodalnego biomarkera. Badacze proponują opracowanie ilościowego klasyfikatora na poziomie tkanki w oparciu o ilościowe metryki (cechy) pochodzące z elastografii ultradźwiękowej, Dopplera, spektroskopii bioimpedancyjnej i elektromiografii o dużej gęstości, jako wskaźnika normalnego procesu biologicznego w mięśniowo-powięziowym tkanki i proces chorobotwórczy w aktywnej i utajonej fazie bólu mięśniowo-powięziowego.

Ogólne podejście i rygorystyczność naukowa: W ramach Celu 1 badacze opracują metody generowania powtarzalnych wskaźników (cech) na podstawie pomiarów na poziomie surowej tkanki i określą minimalną wykrywalną zmianę tych cech w badaniu pilotażowym. W Celu 2 badacze przeprowadzą podłużne badanie obserwacyjne z dwiema grupami pacjentów (kontrolna i ból mięśniowo-powięziowy). Badacze opracują algorytm klasyfikacji, który optymalnie rozróżnia fazę aktywną i utajoną bólu mięśniowo-powięziowego od prawidłowej tkanki mięśniowo-powięziowej.

Badana populacja i miejsce anatomiczne. Wybranym stanem bólowym jest przewlekły ból szyi i ramion. Badacze zrekrutują dwie grupy pacjentów: Grupa 1: Przewlekły ból mięśniowo-powięziowy określony na podstawie wyjściowego badania klinicznego z zastosowaniem kryteriów Travella i Simona7 oraz Grupa 2: grupa kontrolna bez bólu. Badacze skoncentrują się na dwóch standardowych lokalizacjach anatomicznych (ryc. 4). Umożliwi to obrazowanie mięśnia czworobocznego przyśrodkowego górnego i mięśnia podgrzebieniowego, które są częstą lokalizacją MPs55, a także mięśni dźwigaczy łopatek. Te trzy mięśnie mają zupełnie inną morfologię i powięzi45. Dźwigacz jest mięśniem wrzecionowatym z dobrze zaznaczoną powięzią obejmującą mięsień, podczas gdy mięsień czworoboczny ma cieńszą powięź, od której przegrody perimysium przecinają brzuch mięśnia. Mięsień podgrzebieniowy ma na swojej powierzchni wiele warstw powięziowych i ma wyraźne połączenia segmentowe z segmentem C5–656. Kryteria kwalifikacyjne: Badacze będą rekrutować osoby dorosłe w wieku 18–65 lat. Kryteria wykluczenia: (1) rozpoznanie fibromialgii, zespołu chronicznego zmęczenia lub przewlekłej boreliozy; (2) Rozpoznanie radikulopatii szyjnej, neuropatii lub zapalenia nerwu; (3) Historia operacji głowy, szyi, kręgosłupa szyjnego lub obręczy barkowej; (4) Nietypowa nerwoból twarzy; (5) Nowy lek lub zmiana leku w ciągu ostatnich 6 tygodni; (6) Aktualna infekcja gardła lub ucha.

Maskowanie i dopasowywanie: Jest to podłużne badanie obserwacyjne z pojedynczą ślepą próbą. Zespół zbierający i analizujący dane nie będzie znał przydziału pacjentów do grup i będzie nieświadomy wyników ocen klinicznych. Obie grupy zostaną dobrane pod względem wieku i płci przy użyciu strategii rekrutacji par57. Badacze zidentyfikują grupę kwalifikujących się pacjentów z grupy kontrolnej, którzy nie odczuwali bólu w wywiadzie, i podzielą ich na przedziały płci i wieku (18–30; 31–50; i > 50). Dla każdego pacjenta z Grupy 1 rekrutowanego w nawiasie badacze zrekrutują pasującego pacjenta z Grupy 2 z puli.

Płeć jako zmienna biologiczna: Ból mięśniowo-powięziowy jest szeroko rozpowszechniony w społeczeństwie i dotyka zarówno mężczyzn, jak i kobiety. Ból mięśni czworobocznych częściej występuje u kobiet58. Badacze wykorzystają grupy dopasowane pod względem wieku i płci oraz przetestują działanie klasyfikatora zarówno w przypadku zbiorczej populacji, jak i oddzielnie według płci, aby zidentyfikować wszelkie różnice specyficzne dla płci w miarach biomarkerów.

Miary wyników: Główną miarą wyniku będzie złożony klasyfikator oparty na ilościowych biomarkerach na poziomie tkanki. Badacze będą powtarzać zbieranie danych co miesiąc przez 3 miesiące. Fenotyp kliniczny pacjentów (normalny, utajony, epizodycznie aktywny i utrzymujący się aktywny) zostanie określony na podstawie kompleksowego protokołu badania fizykalnego12. Badacze wykorzystają wspólne elementy danych NIH HEAL dotyczące bólu przewlekłego u dorosłych w celu gromadzenia własnych raportów. Aby dokładniej scharakteryzować fenotyp kliniczny, jako drugorzędną miarę wyniku, badacze wykorzystają aplikację do chwilowej oceny ekologicznej (EMA) (Metricwire) na smartfonie, aby uzyskać codzienną ocenę bólu wyzwalaną w losowych punktach w ciągu dnia i zebrać zautomatyzowane monitorowanie aktywności z czujniki smartfona. Badacze będą także zbierać cotygodniowe 3-punktowe natężenie bólu i zakłócenia59.

Procedury gromadzenia danych Zarządzanie danymi: Jest to badanie przeprowadzone w jednym ośrodku. Wszystkie procedury badawcze zostaną przeprowadzone w Mason. Biostatystyk badania (Rosenberger) skonfiguruje odpowiednie kontrole maskowania i elektroniczne formularze opisów przypadków (eCRF) w elektronicznym systemie gromadzenia danych (REDCap). Wszystkie dane z badania zostaną wprowadzone do REDCap przy użyciu eCRF. Personel badawczy będzie miał odpowiednią kontrolę dostępu opartą na rolach w REDCap. Walidacja źródła zostanie przeprowadzona przy użyciu wbudowanych kontroli REDCap.

Maskowanie: Jeden lekarz (Gerber) uzyska zgodę każdego pacjenta oraz przeprowadzi wywiad i badanie przedmiotowe. Może być obecny dodatkowy lekarz (DeStefano) do pomocy oraz asystent badawczy, który będzie sporządzał notatki i wprowadzał dane. Zespół inżynierów, nadzorowany przez PI (Sikdar) i współzałożyciela I Chitnisa, zbierze wyniki pomiarów w oddzielnym pomieszczeniu i będzie zamaskowany dla historii pacjenta i wyników badania fizykalnego. Na potrzeby badania zostanie opracowany podręcznik procedur operacyjnych.

Procedury analizy danych. Cała analiza danych zostanie przeprowadzona przez asystenta badawczego, absolwenta biostatystyki, pod nadzorem analityka danych (Lee) i biostatystyka badawczego (Rosenberger).

Analiza pierwotna: badacze skonstruują i rygorystycznie zweryfikują wieloklasowy algorytm klasyfikacji oparty na funkcjonalnych szeregach czasowych i statystycznych metodach uczenia się. W tym przypadku szereg czasowy biomarkera można przedstawić jako kombinację unikalnych wzorców/sygnałów czasowych lub funkcji podstawowych. Funkcje te obejmują niezmienne w czasie funkcje podstawy własnej80, wygładzające splajny81, falki82 lub główne składowe funkcjonalne83. Korzystając z analizy danych funkcjonalnych, zostanie skonstruowana zmienna predykcyjna złożona, która podsumowuje istotne informacje zawarte w szeregach czasowych biomarkerów. Następnie zostanie skonstruowana metoda klasyfikacji wieloklasowej z wykorzystaniem metod uczenia się nadzorowanego, takich jak maszyny wektorów nośnych84, analiza dyskryminacyjna85,86, sieci neuronowe87,88, drzewa regresji89. Algorytm klasyfikujący użyje złożonego predyktora do zakodowania pacjentów w czterech odpowiednich kategoriach (ból – epizodyczny, ból – aktywny, kontrolujący – epizodyczny i kontrolujący – aktywny). K-krotna walidacja krzyżowa zostanie wykorzystana do oceny dokładności klasyfikatora w oparciu o czułość, swoistość, wynik F1 i obszar pod krzywą ROC dla scenariuszy wieloklasowych90,91.

Analiza wtórna: Przeprowadzonych zostanie kilka analiz wtórnych obejmujących: (1) Określenie wartości normatywnych biomarkerów w grupie kontrolnej (Grupa 2); (2) Ocenić zbieżną ważność pierwotnych i wtórnych biomarkerów. Ponieważ podstawowej prawdy nie można zmierzyć bezpośrednio, pierwotne i wtórne biomarkery zostaną wykorzystane do oceny trafności zbieżnej; (3) Korelacja z odpowiednimi pomiarami klinicznymi (zakres ruchu, próg bólu uciskowego.