Badanie dotyczące niepełnosprawności po udarze na Tajwanie (T-PODS)

Aby osiągnąć swoje cele, projekt badania T-PODS opiera się na prospektywnym projekcie badania kohortowego. W 14 ośrodkach medycznych zostanie przyjętych łącznie 2000 pacjentów, a rekrutacja będzie konkurencyjna. Dane będą zbierane na początku badania, 3 miesiące i 12 miesięcy po włączeniu do badania za pomocą kwestionariuszy, skal oceny i analiz obrazowych w celu kompleksowego określenia częstości występowania, czynników ryzyka i długoterminowych trendów różnych wymiarów niepełnosprawności poudarowej u Tajwańczyków populacja. Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani badaniom przesiewowym w każdym szpitalu uczestniczącym w programie. Do badania zostaną włączeni albo podczas hospitalizacji z powodu ostrego udaru, albo podczas kontrolnych wizyt ambulatoryjnych po wypisaniu ze szpitala. Zapisy na oddział ratunkowy nie będą się jednak odbywać. Chociaż nie ma ścisłego minimalnego czasu wymaganego przed włączeniem do badania po ostrym udarze, pacjentów należy rekrutować w ciągu jednego miesiąca od wystąpienia udaru, gdy tylko ustabilizuje się ich ogólny stan zdrowia i neurologiczny. Preferowana wizyta wyjściowa odbywa się w okresie od 7 do 30 dni po udarze, w zależności od ciężkości udaru. Dalsze oceny będą przeprowadzane podczas wizyt ambulatoryjnych po 3 i 12 miesiącach od udaru, z dopuszczalnym oknem na ustalenie terminu wynoszącym ±14 dni.

Moduł oceny Ocena badania obejmuje trzy podstawowe moduły: ocenę kwestionariuszy i skal, MRI mózgu i pobranie próbki krwi (ryc. 1). Spośród nich na początku wizyty, po 3 miesiącach i po 12 miesiącach przeprowadzane będzie badanie metodą MRI mózgu oraz pobieranie próbek krwi. Ocena za pomocą kwestionariuszy i skal obejmuje sześć dziedzin, w tym motorykę, połykanie, funkcje poznawcze, depresję, epilepsję i jakość życia. Każda sesja oceny trwa około 40 minut. Konkretne pozycje obejmują następujące elementy (Tabela 2).

Jeżeli uczestnik przeszedł badanie MRI mózgu na początku badania, kontrolne badanie MRI mózgu zostanie zaplanowane rok po przyjęciu do badania (w ciągu trzech miesięcy) w celu oceny wpływu udaru na strukturę mózgu. Warto zauważyć, że u wszystkich pacjentów z rozpoznaniem udaru niedokrwiennego mózgu przed włączeniem do badania wymagane będzie wyjściowe badanie MRI, natomiast u pacjentów z rozpoznaniem ICH można wykonać jedynie tomografię komputerową na początku badania. Procedura MRI zajmie około 40 minut. Protokół badania MRI nie jest ściśle obowiązkowy i można go przeprowadzić zgodnie z procedurą kliniczną każdego szpitala. Musi jednak zawierać sekwencję czułą na żelazo (np. obrazowanie ważone podatnością, T2* lub echo gradientowe). Na początku badania z żyły obwodowej zostanie pobrana pojedyncza próbka krwi o objętości 10 ml w celu przeprowadzenia badań genetycznych i molekularnych biomarkerów związanych z udarem.

Oprócz powyższej oceny niepełnosprawności, rezonansu magnetycznego mózgu i próbek krwi zespół badawczy wypełni formularz opisu przypadku dla każdego uczestnika na początku badania, 3 miesiące i 12 miesięcy po rejestracji, poprzez przegląd dokumentacji medycznej w celu zebrania kluczowych istotnych informacji klinicznych. W następnym akapicie pokrótce przedstawiono każde narzędzie oceny.

Funkcje motoryczne Skala udarów Narodowego Instytutu Zdrowia (NIHSS) to uznawane na całym świecie standardowe narzędzie służące do ilościowej oceny ciężkości udaru, w zakresie od 0 do 42, przy czym wyższe wyniki wskazują na cięższy udar. Zapewnia kompleksową ocenę deficytów neurologicznych i jest powszechnie stosowana w warunkach klinicznych i badawczych. Ocena zostanie przeprowadzona przez przeszkolony personel posiadający certyfikat punktacji NIHSS w celu zapewnienia spójności i wiarygodności. Zmodyfikowana skala Rankina (mRS) jest powszechnie stosowana do klasyfikacji stopnia niepełnosprawności poudarowej. Jest to również kluczowe kryterium badań przesiewowych w ramach tajwańskiego programu leczenia udaru mózgu po leczeniu ostrym (PAC). Skala ta jest skuteczna w monitorowaniu wyników czynnościowych po udarze, z punktacją od 0 (brak objawów) do 6 (śmierć). Zmodyfikowana Skala Ashwortha (MAS) jest najczęściej stosowanym w praktyce klinicznej narzędziem do oceny napięcia mięśniowego podczas ruchów biernych. Osoba oceniająca biernie porusza rozluźnioną kończyną uczestnika i przypisuje punktację na podstawie postrzeganego oporu. Skala ta ocenia opór występujący podczas biernego rozciągania i kategoryzuje nasilenie napięcia mięśniowego w skali od 0 do 4. Wyższe wyniki wskazują na zwiększone napięcie mięśniowe lub spastyczność. Skala jest także cennym narzędziem oceny skuteczności leczenia, przy czym redukcję o jeden stopień uznaje się za istotną klinicznie. Kategorie chodu funkcjonalnego (FAC) to narzędzie jakościowe stosowane do klasyfikacji zdolności chodzenia pacjenta. Został on szeroko zweryfikowany w badaniach retrospektywnych pod względem wiarygodności i trafności i jest często stosowany w badaniach dotyczących rehabilitacji po udarze jako czynnik prognostyczny powrotu do zdrowia. Narzędzie to nie wymaga żadnego sprzętu, dzięki czemu jest szybkie, wygodne i łatwe w zastosowaniu, a także umożliwia ocenę pacjentów, którzy nie mogą chodzić. Skala dzieli pacjentów na sześć poziomów, od 0 (niezdolność do chodzenia) do 5 (całkowicie samodzielne chodzenie), w oparciu o obserwacje i zapytania dotyczące ich codziennej zdolności chodzenia. Wskaźnik Barthel (BI) służy przede wszystkim do oceny zdolności osób starszych lub niepełnosprawnych fizycznie do wykonywania codziennych czynności i jest kluczowym narzędziem do oceny indywidualnych możliwości samoopieki i określenia wymaganego poziomu opieki pielęgniarskiej. Obejmuje 10 podstawowych czynności, takich jak jedzenie, ubieranie się, kąpiel, przenoszenie się i toaleta. Każde działanie jest oceniane na podstawie poziomu niezależności. Całkowity wynik waha się od 0 do 100, przy czym wyższy wynik oznacza większą zdolność. Cała ocena niepełnosprawności ruchowej zostanie przeprowadzona na początku badania, 3 miesiące i 12 miesięcy po udarze, z wyjątkiem BI, która zostanie przeprowadzona dopiero po 12 miesiącach. Poza tym po 12 miesiącach oceniane będą tylko wybrane elementy NIHSS, w tym świadomość (1a), afazja (9) i dyzartria (10).

Funkcja połykania Funkcjonalna skala spożycia doustnego (FOIS) ocenia zdolność przyjmowania doustnego i dzieli pacjentów na siedem poziomów. Poziomy 1-3 wskazują na różną zależność od karmienia przez zgłębnik, przy ograniczonym lub dodatkowym przyjmowaniu doustnym. Poziomy 4-6 odzwierciedlają pełne spożycie doustne, przechodząc od pojedynczych tekstur do wielu tekstur, ze specjalnymi modyfikacjami lub ograniczeniami lub bez nich. Poziom 7 oznacza nieograniczone spożycie doustne. Skala ta zapewnia jasne ramy oceny i monitorowania zdolności żywieniowych. Test powtarzalnego połykania śliny (RSST) ocenia czynność połykania na podstawie liczby dobrze wykonanych zachowań połykania w ciągu 30 sekund. Wynik trzech lub więcej uważa się za normalny, a mniejsza liczba przełykań wskazuje na potencjalną dysfagię. Badanie jest proste, nieinwazyjne i szeroko stosowane w diagnostyce przesiewowej i monitorowaniu zaburzeń połykania.

Funkcje poznawcze Podstawowym narzędziem oceny funkcji poznawczych zastosowanym w tym badaniu jest montrealska ocena poznawcza – wersja tajwańska (MoCA-T), powszechnie uznawane narzędzie przesiewowe w kierunku zaburzeń funkcji poznawczych, które zostało zatwierdzone w populacji Tajwanu. MoCA-T ocenia dziewięć kluczowych dziedzin poznawczych: uwagę, funkcje wykonawcze, pamięć, język, konstrukcję wzrokowo-przestrzenną (np. rysowanie zegara), myślenie abstrakcyjne, obliczenia i orientację. Całkowity wynik waha się od 0 do 30, przy czym wyższy wynik wskazuje na lepsze funkcje poznawcze. Jeżeli uczestnik ukończył 12 lat lub mniej formalnego wykształcenia, zostanie dodany 1 punkt; jednakże maksymalny łączny wynik nie powinien przekraczać 30 punktów. Całkowity wynik 26 lub więcej uważa się za normalny. MoCA-T będzie podawany na początku leczenia, 3 miesiące i 12 miesięcy po udarze, aby monitorować zmiany poznawcze w czasie i ułatwić wczesne wykrywanie i interwencję w przypadku PSCID. Na początku do oceny funkcji poznawczych przed udarem stosuje się kwestionariusz informatora dotyczący pogorszenia funkcji poznawczych u osób starszych (IQCODE).3 IQCODE ocenia pogorszenie funkcji poznawczych w ciągu 10 lat na podstawie informacji zwrotnej od opiekuna lub członka rodziny. Ocenia zmiany w obszarach takich jak pamięć, rozwiązywanie problemów i codzienne funkcjonowanie, używając 5-punktowej skali od 1 (znacznie lepsza) do 5 (znacznie gorsza). W przeciwieństwie do narzędzi zgłaszanych samodzielnie, opiera się na obserwacjach informatora, zapewniając uzupełniającą perspektywę, gdy dana osoba może nie mieć wglądu w swój stan. 3 i 12 miesięcy po udarze uczestnicy z wynikiem MoCA-T < 26 (skorygowany do poziomu wykształcenia) zostaną poddani ocenie klinicznej oceny demencji (CDR) w celu oceny obecności i ciężkości demencji. CDR będzie podawany przez wykwalifikowanego neuropsychologa, aby zapewnić dokładną i wiarygodną ocenę stopnia upośledzenia funkcji poznawczych i funkcjonalnych. Ocenia sześć dziedzin: pamięć, orientację, osąd i rozwiązywanie problemów, sprawy społeczne, dom i hobby oraz opiekę osobistą, uzyskując wyniki od 0 (brak upośledzenia) do 3 (poważne upośledzenie). Globalny wynik podsumowuje ogólne nasilenie i pomaga sklasyfikować pacjentów jako bez demencji (CDR = 0), z bardzo łagodną demencją (CDR = 0,5) lub z otępieniem o różnym nasileniu (CDR ≥ 1).

Depresja Pacjenci włączeni do badania zostaną poddani ocenie Kwestionariusza Zdrowia Pacjenta-9 (PHQ-9) w celu oceny obecności objawów depresyjnych na początku badania, po 3 miesiącach i po 12 miesiącach. PHQ-9 składa się z 9 pozycji, a maksymalny wynik wynosi 27. Kryteria punktacji są następujące: 0-9: brak depresji; 10-14: łagodna depresja; 15-19: umiarkowana depresja; ≥20: ciężka depresja. Ponieważ jest to badanie obserwacyjne, zbierane będą dane dotyczące stosowania leków przeciwdepresyjnych i stabilizujących nastrój, bez wpływu na decyzje dotyczące leczenia lub przepisywane leki.

Padaczka poudarowa Specjalistyczny kwestionariusz został opracowany w celu zbadania częstości występowania padaczki u pacjentów po udarze mózgu we wczesnej fazie hospitalizacji, 3 i 12 miesięcy po udarze. Nacisk zostanie położony na to, czy wystąpiły epizody padaczki, czas wystąpienia napadów, charakter epizodów, badania diagnostyczne, leczenie i wpływ na pacjenta.

Jakość życia T-PODS oceni ogólną jakość życia pacjentów po udarze mózgu za pomocą 5-wymiarowego, 5-poziomowego kwestionariusza zdrowia EuroQol (EQ-5D-5L). Pacjenci będą wypełniać kwestionariusz na początku badania, 3 miesiące i 12 miesięcy po udarze, przy czym każda sesja zajmie około pięciu minut. EQ-5D-5L ocenia pięć wymiarów zdrowia zgłaszanego przez pacjenta: mobilność, samoopieka, zwykłe czynności, ból lub dyskomfort oraz lęk lub depresja. Każdy wymiar jest oceniany w skali od najgorszej do najlepszej na pięciu poziomach, co generuje wynik dla każdego wymiaru. Dodatkowo pacjenci będą oceniać swój postrzegany stan zdrowia w dniu oceny za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS), wybierając wynik od 0 (najgorszy możliwy do wyobrażenia stan zdrowia) do 100 (najlepszy możliwy do wyobrażenia stan zdrowia). To podwójne podejście zapewnia wszechstronną ocenę zarówno konkretnych aspektów jakości życia, jak i ogólnego stanu zdrowia.

MRI mózgu Sugerowany protokół MRI mózgu obejmuje następujące elementy: skany strukturalne z obrazowaniem T1-zależnym (3D MPRAGE w aparatach Siemens lub SPGR w GE), FLAIR 3D SPACE ważony T2 (1,05x1,0x1,0mm3 woksele), obrazowanie ważone wrażliwością (SWI; TE = 9,42 ms, 20 ms, iPAT = 2, 0,8x0,8x3,0mm3), Angiografia MR, obrazowanie zależne od dyfuzji (DWI; przy użyciu 64 kierunków kodowania z sekwencją HARDI) i znakowanie wirowania tętniczego (ASL). Pliki DICOM po deidentyfikacji zostaną przesłane do wyznaczonego głównego laboratorium obrazowania i zapisane do analizy.

Lokalizacja samych zmian udarowych, a także obecność przewlekłych schorzeń mózgu, takich jak choroba małych naczyń mózgowych, znacząco wpływa na rokowanie funkcjonalne. Dlatego też w tym badaniu włączający się lekarze proszeni są o wybranie najnowszego badania obrazowego mózgu dostępnego w momencie włączenia do badania – tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego, traktując priorytetowo MRI, jeśli to możliwe. Wybrane i zarejestrowane zostanie badanie obrazowe mózgu o najwyższej jakości. Zarejestrowane dane będą obejmować lokalizację i przebieg zawałów mózgu, lokalizację i wielkość krwotoków mózgowych, wynik ICH oraz markery choroby małych naczyń mózgowych, takie jak hiperintensywność istoty białej, luki i mikrokrwawienia mózgowe.

Oprócz wizualnej oceny rezonansu magnetycznego mózgu, zaawansowane biomarkery obrazowe zostaną określone ilościowo przy użyciu najnowocześniejszych narzędzi analitycznych i metodologii sztucznej inteligencji, aby uzyskać wgląd w strukturę i funkcjonowanie mózgu. W szczególności przeprowadzona zostanie analiza ilościowa w celu oceny morfometrii mózgu, takiej jak grubość kory i objętość podkorowa, przy użyciu narzędzi takich jak FreeSurfer lub FSL.45 Platformy te umożliwiają szczegółową segmentację i pomiary wolumetryczne, dostarczając precyzyjnych danych na temat zmian strukturalnych w mózgu. Traktografia istoty białej zostanie przeanalizowana przy użyciu danych DWI przetworzonych przez nowe narzędzia, które wykorzystują zaawansowane algorytmy śledzenia włókien w celu oceny integralności, kierunkowości i łączności ścieżek istoty białej. Najnowsze osiągnięcia, takie jak traktografia wspomagana uczeniem maszynowym, zostaną wykorzystane do poprawy dokładności i powtarzalności rekonstrukcji włókien, szczególnie w obszarach o skomplikowanych krzyżujących się włóknach. Aby zbadać pojawiające się biomarkery, zostanie zastosowana radiomika w celu wyodrębnienia cech wielowymiarowych z danych obrazowych, co pozwoli zidentyfikować subtelne wzorce tekstury, kształtu i intensywności, które korelują z powrotem do zdrowia.48 Biomarkery krwi W ramach tego projektu w ramach badania biomarkerów genetycznych i molekularnych pobrana zostanie krew z jednej probówki EDTA o pojemności 10 ml (probówka z fioletową końcówką) w trzech punktach czasowych: wyjściowym, 3-miesięcznym i 12-miesięcznym, skoordynowanym z rutynowe pobieranie krwi. Po odwirowaniu próbek krwi przy 3000 obr/min przez 20 minut, kożuszek leukocytarny i osocze zostaną zebrane i przechowywane w temperaturze -80°C. Przetworzone próbki krwi zostaną następnie przesłane do badań centralnych lub genomicznych i proteomicznych.

Oczyszczone próbki DNA zostaną przesłane do Narodowego Centrum Medycyny Genomicznej zgodnie z określonymi standardami przesyłania. Badanie asocjacyjne całego genomu (GWAS) zostanie przeprowadzone przy użyciu płytki Axiom Genome-Wide TWB 2.0 Array Plate jako szablonu analitycznego. Dzięki systematycznemu przeglądowi badań GWAS dotyczących funkcji poudarowej opublikowanych w PubMed lub wykorzystaniu danych z katalogu GWAS i katalogu PRS, podsumowujące statystyki z tych badań zostaną wykorzystane do uzyskania szacunkowych powiązań genetycznych w celu skonstruowania punktacji ryzyka wielogenowego. Na etapie badań przesiewowych 30 pacjentów zostanie losowo wybranych do nieukierunkowanej platformy badań przesiewowych w celu zidentyfikowania potencjalnych biomarkerów molekularnych o potencjalnym znaczeniu klinicznym. Na etapie walidacji kandydaci na biomarkery będą dalej testowani i analizowani