SHR-3821 em Cancro Colorretal Avançado: um Estudo Exploratório

Critérios de Inclusão:

1. Cancro colorretal recorrente ou metastático irressecável confirmado histológica ou citologicamente.
2. Idade entre 18-75 anos, masculino ou feminino.
3. Falência de ≥2 linhas de terapia sistémica padrão prévia, que deve ter incluído quimioterapia à base de oxaliplatina, irinotecano e fluoropirimidina. Os sujeitos que falharam a terapia de primeira linha são elegíveis se o regime de primeira linha contivesse todos os três agentes quimioterapêuticos, ou se exibiram intolerância ou falta de resposta à oxaliplatina durante a terapia adjuvante. Os sujeitos com tumores dMMR/MSI-H também devem ter falhado a terapia com anticorpos anti-PD-1/PD-L1.
4. Esperança de vida ≥3 meses.
5. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) com pontuação de 0-1.
6. Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST 1.1).

7. Função adequada de órgãos e medula óssea dentro de 7 dias antes da primeira dose, conforme definido abaixo:

   1. Hematologia (sem transfusão ou suporte com fatores de crescimento dentro de 14 dias): hemoglobina ≥90 g/L; contagem de plaquetas ≥100×10^9/L; contagem de glóbulos brancos ≥3,5×10^9/L; contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×10^9/L.
   2. Função hepática: bilirrubina total ≤1,5 × limite superior do normal (ULN); aspartato aminotransferase e alanina aminotransferase ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN se houver metástases hepáticas).
   3. Função renal: creatinina sérica ≤1,5 × ULN ou depuração de creatinina calculada ≥60 mL/min (utilizando a fórmula de Cockcroft-Gault).
   4. Coagulação: rácio normalizado internacional ≤1,5 × ULN (ou entre 2,0 e 3,0 se em terapia estável com varfarina); tempo de tromboplastina parcial ativado e tempo de protrombina ≤1,5 × ULN.
8. Pacientes masculinos e pacientes femininos com potencial de engravidar devem usar contraceção altamente eficaz durante o estudo e durante 12 meses após a última dose. As pacientes femininas devem estar não lactantes e ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 7 dias antes da primeira dose.
9. Participação voluntária, consentimento informado assinado, boa adesão e vontade de cooperar com o seguimento.

Critérios de Exclusão:

1. Presença de neoplasias ativas simultâneas além do tumor primário (exceto carcinoma basocelular da pele curado, carcinoma in situ do colo do útero, cancro superficial da bexiga, carcinoma ductal in situ da mama, carcinoma papilar da tiroide e tumores gastrointestinais confirmados como curados por ressecção endoscópica da mucosa). É permitida história de neoplasia prévia se a doença estiver curada há ≥2 anos.
2. Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou ativas ou metástase leptomeníngea. Os pacientes são elegíveis se tiverem recebido terapia local, tiverem sintomas neurológicos estáveis por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose e não necessitarem de corticosteroides ou necessitarem de ≤10 mg/dia de prednisona (ou equivalente).
3. Presença de complicações graves no local primário (por exemplo, perfuração, obstrução, hemorragia maciça incontrolável).
4. Derrame pleural ou pericárdico incontrolável ou moderado a grande. Ascite moderada ou grave clinicamente sintomática (pacientes com pequena ascite detetada apenas por imagem sem sintomas clínicos são elegíveis).
5. Toxicidades e/ou complicações de intervenções prévias não recuperadas para ≤ Grau 1 segundo o NCI CTCAE ou para níveis especificados nos critérios de inclusão/exclusão (exceto toxicidades julgadas pelo investigador como seguras e controláveis, como alopecia, neuropatia periférica ≤ Grau 2).
6. Hipertensão incontrolável ou história de crise hipertensiva.

7. Doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares significativas, incluindo mas não limitadas a:

   1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% dentro de 28 dias antes da primeira dose.
   2. Arritmia cardíaca grave ou anomalias de condução, como arritmias ventriculares que requerem intervenção clínica, bloqueio atrioventricular grau ii-iii.
   3. Síndrome coronária aguda, insuficiência cardíaca congestiva (classe da New York Heart Association (NYHA) ≥II), dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares/cerebrovasculares de grau 3 ou superior dentro de 6 meses antes da primeira dose.
   4. Intervalo QTc médio ≥450 ms para homens e ≥470 ms para mulheres com base em duas medições de eletrocardiograma (ECG) (QTcF=QT/RR^0,33).
   5. Eventos trombóticos arteriais/venosos, como acidente vascular cerebral, trombose venosa profunda ou embolia pulmonar, dentro de 6 meses antes da primeira dose.
8. Cirurgia maior (definida como cirurgia que requer anestesia geral e um período de recuperação de pelo menos 3 semanas) dentro de 28 dias antes da primeira dose do fármaco em estudo (é permitida biópsia diagnóstica).
9. Tuberculose ativa ou história de infeção ativa por tuberculose dentro de ≥48 semanas antes do rastreio, independentemente do tratamento.
10. História de doença pulmonar intersticial (DPI), ou achados radiográficos sugestivos de ou que não possam excluir DPI no rastreio; ou outras doenças pulmonares moderadas a graves que prejudiquem significativamente a função pulmonar.
11. Hepatite B ativa ou hepatite C ativa (HBV DNA≥1x10^3).
12. História de imunodeficiência, incluindo teste positivo para VIH, outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas, ou história de transplante de órgãos.
13. Infeção grave dentro de 4 semanas antes da primeira dose, incluindo mas não limitada a bacteriemia ou pneumonia grave que requer hospitalização; ou infeção ativa de grau CTCAE ≥2 que requer terapia antibiótica sistémica dentro de 2 semanas antes da primeira dose.
14. Qualquer anormalidade clínica ou laboratorial significativa que, a critério do investigador, possa afetar a avaliação de segurança (por exemplo, diabetes incontrolável, doença renal crónica, disfunção da tiroide, hipercolesterolemia mal controlada).
15. História conhecida de hipersensibilidade a qualquer componente dos agentes em investigação.
16. Incapacidade de engolir os fármacos do estudo, ou condições que afetem a administração e absorção do fármaco (por exemplo, diarreia crónica [incluindo mas não limitada a síndrome do intestino irritável, doença de Crohn, colite ulcerosa], obstrução intestinal).
17. Mulheres grávidas ou lactantes, ou pacientes com potencial de engravidar (homens ou mulheres com menos de 1 ano desde a última menstruação) que não desejem usar contraceção eficaz.
18. Qualquer outra condição que, a critério do investigador, possa aumentar o risco associado à participação no estudo, interferir com a interpretação dos resultados do estudo, ou tornar o paciente inadequado para o estudo.