Безопасность и эффективность PRG-2311 при рефрактерном волчаночном нефрите и заболеваниях, связанных с IgG4

Критерии включения:

1. Возраст ≥ 18 лет;
2. Если вовлекаются почки, оцените скорость клубочковой фильтрации (СКФ) как ≥ 15 мл/мин/1,73. м2;

3. Следующие значения теста в течение 3 дней до сбора мононуклеаров соответствуют следующим стандартам:

   1. Абсолютное количество лимфоцитов: ≥ 0,5×10^9/л [Разрешено применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), но субъектам не разрешается получать данное поддерживающее лечение в течение 7 дней до скринингового периода лабораторного обследования];
   2. Абсолютное количество нейтрофилов: ≥ 1,0×10^9/л [Разрешено применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), но субъектам не разрешается получать это поддерживающее лечение в течение 7 дней до скринингового периода лабораторного обследования];
   3. Тромбоциты: количество тромбоцитов у субъекта ≥ 50 × 10 ^ 9/л (субъектам не разрешается получать поддержку по переливанию крови в течение 7 дней до лабораторного обследования скринингового периода);
   4. Гемоглобин: ≥ 8,0 г/дл (что позволяет использовать рекомбинантный человеческий эритропоэтин) [субъекты не получали инфузию эритроцитов (RBC) в течение 7 дней до лабораторного обследования скринингового периода];
   5. Скорость клиренса креатинина: (CrCl) или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (формула Кокрофта-Голта) ≥ 30 мл/мин;
   6. Общий билирубин (сыворотка): Общий билирубин (сыворотка) ≤ 1,5 × ВГН; Билирубин крови >1,5 × ВГН субъектов Гилберта из ВГН может быть включен с согласия спонсора. АСТ и АЛТ: ≤ 3,0 × ВГН;
   7. Протромбиновое время в плазме (ПВ), международное стандартизированное отношение (МНО), частичное протромбиновое время (АЧТВ): ПВ ≤ 1,5 × ВГН, АЧТВ ≤ 1,5 × ВГН, МНО ≤ 1,5 × ВГН Готов подписать форму информированного согласия.
4. Фертильные мужчины и женщины детородного возраста должны дать согласие на использование эффективных методов контрацепции с момента подписания информированного согласия и в течение 1 года после применения исследуемого препарата. Анализы крови на беременность у женщин репродуктивного возраста на момент скрининга и перед инфузией клеток должны быть отрицательными.

5. Пациенты или их опекуны соглашаются участвовать в клиническом исследовании и подписывают информированное согласие, подтверждающее, что они понимают цель и процедуру клинического исследования и готовы принять в нем участие.

   • для огнеупорного ЛН

     1. В соответствии с критериями Американского общества ревматологов (ACR) 2019 г., диагностирована системная красная волчанка в течение 6 месяцев до инфузии, подтвержденная биопсией почечной ткани в соответствии с критериями Международного общества нефрологов (ISN)/Общества нефропатологий (RPS) 2003 г. активный пролиферативный волчаночный нефрит (ВН) типа III или IV, или типа III/IV в сочетании с типом V, или типа V. И получили стандартное лечение, которое оказывается неэффективным или возникает рецидив после ремиссии заболевания.
     2. Положительные антиядерные антитела (АНА) и/или антитела к дцДНК в течение периода скрининга.
     3. Индекс активности заболевания СКВ (SLEDAI-2000) в течение периода скрининга составляет ≥ 8. Клинический показатель SLEDAI-2000 ≥ 6 баллов, но можно выбрать низкий уровень комплемента и/или анти-ds-ДНК-позитивности.

   • для рефрактерного IgG4-RD

     1. По критериям ACR/EULAR 2019 диагностирован IgG4-RD;
     2. Клинические проявления были рецидивирующими или резистентными к IgG4-RD;
     3. Индекс ответа IgG4-RD (РИ) ≥2, заболевание в активной стадии;
     4. соответствовать клиническому фенотипу Микулитца/системному

Критерий исключения:

Субъекты, которые соответствуют любому из следующих критериев, должны быть исключены из этого исследования:

1. Беременные или кормящие женщины;
2. Злокачественные опухоли в анамнезе в течение 5 лет （①Карцинома шейки матки in situ, которая подвергалась радикальному лечению в течение более 12 месяцев до скрининга, ②Базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи, прошедшая терапевтическое лечение, ③ Рак предстательной железы, который был проходившие радикальную простатэктомию или лечебную лучевую терапию в течение более 3 лет до скрининга, не имеют известных рецидивов и в настоящее время не получают лечения; ④ перенесли операцию по поводу рака щитовидной железы и не имеют признаков активного заболевания);
3. Получали любую биологическую терапию, вызывающую истощение B-клеток (например, ритуксимаб, окрелизумаб, обинутузумаб, офатумумаб, инебилизумаб и т. д.) в течение 6 месяцев до реинфузии CAR-T, если не было продемонстрировано восстановление B-клеток;
4. Получали иммунодепрессантную терапию в течение 3 дней до реинфузии CAR-T или системную терапию кортикостероидами (>10 мг/день преднизона или эквивалентных доз других кортикостероидов) в течение 3 дней до реинфузии CAR-T;
5. Получили живую вакцину или живой терапевтический ЗППП в течение 2 недель до скрининга;
6. Наличие хронического и активного гепатита В (за исключением анализа ДНК ВГВ ниже 500 МЕ/мл), гепатита С (ВГС), инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или инфекции сифилиса;
7. При активной инфекции, требующей внутривенного введения антибиотиков или госпитализации;
8. Очевидные признаки сердечно-сосудистых заболеваний: N-концевой натрийуретический пептид B-типа (NT proBNP) >8500 нг/л; б. Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация (NYHA) классифицирует сердечную недостаточность как IV степень; в. Пациенты, которые были госпитализированы по поводу нестабильной стенокардии или инфаркта миокарда в течение 6 месяцев до первого введения, или пациенты, которые перенесли чрескожное вмешательство на сердце и получили последнюю установку стента в течение 6 месяцев или аортокоронарное шунтирование в течение 6 месяцев;
9. Люди, у которых есть известная аллергия, гиперчувствительность, непереносимость или противопоказания к любому компоненту PRG-2311 или препаратам, которые могут использоваться в исследовании, включая флударабин, циклофосфамид, толумаб или альбумин, или у которых ранее была тяжелая аллергическая реакция. ;
10. Пациенты с другими состояниями, которые, по мнению исследователя, не подходят для удаления лимфоцитов или инфузии клеток, или которые по другим причинам не подходят для участия в исследовании.