Identifiering av nya cirkadiska biomarkörer

Dygnsklockor finns inte bara i diskreta delar av hjärnan, utan finns i praktiskt taget alla organ i våra kroppar, inklusive hjärtat, lungorna och immunsystemet. Störningar i dygnsklockor, eller kronopatologi, kan ligga bakom olika former av kardiovaskulära, lung- och metabola störningar. Under de senaste två decennierna har molekylärgenetiker "knäckt" klockan för att avslöja dess kärnbiokemiska mekanismer som är uppenbara i organismer från fruktflugor till människor. Dessa mekanistiska insikter har lett till upptäckten av kopplingar mellan klockfunktion och ett ständigt växande utbud av vanliga sjukdomar, inklusive hjärt-, lung-, metabola och sömnstörningar. Ändå är förekomsten av dygnsstörningar i dessa patientpopulationer oklart eftersom nuvarande tester inte är lätta att tillämpa i kliniska miljöer eller ännu inte har utvecklats. Den kanske största begränsningen av dessa tekniker är behovet av serieprovtagning under längre perioder på minst 24 timmar och i vissa fall längre. Utvecklingen av en analys från en enda blodtagning skulle utgöra ett stort steg framåt och underlätta bedömningar av dygnsstörningar i en rad sjukdomar.

En alternativ strategi till befintliga analyser är att använda genomiska mikromatriser för att analysera dygnsrytmer. Många studier i ett antal organismer såväl som flera organ och vävnader har funnit att betydande delar av genomet (2-10%) är under robust dygnsklockakontroll. Viktigt är att dessa hundratals rytmiska gener uppvisar uttryckstoppar vid alla tidpunkter under dagen, vilket antagligen återspeglar deras tidsspecifika funktioner. Med detta som grund föreslog Ueda och kollegor en alternativ strategi som skulle möjliggöra bedömning av dygnstiden från en enda blodtagning, vilket möjliggör mer rutinmässiga bedömningar av dygnsklockans tillstånd. I korthet identifierade de komplementet av rytmiska gener i lever av möss. De valde sedan en uppsättning av cirka 50 gener med unika topptider som "tidsindikerande gener." De bedömde sedan transkriptionsnivåerna för dessa tidsindikerande gener vid en enda tidpunkt på dagen och fann att de exakt kunde bestämma tiden på dygnet som levern togs baserat på de relativa uttrycksnivåerna för de tidsindikerande generna. Dessa studier ger principbevis för det tillvägagångssätt som vi föreslår här. Genom att etablera en molekylär analys hos människor för dygnsrytmer från en enda tidpunkt kommer vi att kunna identifiera dygnsrytmrubbningar och bedöma intern biologisk tid för att leverera terapier vid deras mest effektiva tidpunkt.