Identifikation af nye cirkadiske biomarkører

Circadian ure findes ikke kun i diskrete områder af hjernen, men findes i stort set alle organer i vores kroppe, inklusive hjertet, lungerne og immunsystemet. Forstyrrelser i døgnrytmeure eller kronopatologi kan ligge til grund for forskellige former for kardiovaskulære, lunge- og stofskiftesygdomme. I løbet af de sidste to årtier har molekylære genetikere "slået" uret for at afsløre dets biokemiske kernemekanismer, der er tydelige i organismer fra frugtfluer til mennesker. Disse mekanistiske indsigter har ført til opdagelsen af ​​sammenhænge mellem urfunktion og en stadigt voksende række af udbredte sygdomme, herunder hjerte-, lunge-, stofskifte- og søvnforstyrrelser. Alligevel er forekomsten af ​​døgnrytmeforstyrrelser i disse patientpopulationer uklar, fordi de nuværende tests ikke let kan anvendes i kliniske omgivelser eller endnu ikke er udviklet. Måske er den største begrænsning ved disse teknikker behovet for seriel prøveudtagning over længere perioder på mindst 24 timer og i nogle tilfælde længere. Udviklingen af ​​et assay fra en enkelt blodprøve ville repræsentere et stort skridt fremad og lette vurderinger af døgnrytmeforstyrrelser i en række sygdomme.

En alternativ strategi til eksisterende assays er at bruge genomiske mikroarrays til at analysere døgnrytmer. Mange undersøgelser i en række organismer såvel som flere organer og væv har fundet ud af, at væsentlige fraktioner af genomet (2-10%) er under robust døgnstyring. Det er vigtigt, at disse hundredvis af rytmiske gener udviser ekspressionstoppe på alle tidspunkter i løbet af dagen, hvilket formentlig afspejler deres tidsspecifikke funktioner. Ved at bruge dette som grundlag foreslog Ueda og kolleger en alternativ strategi, der ville tillade vurdering af døgntiden fra en enkelt blodprøve, hvilket tillader mere rutinemæssige vurderinger af døgnets urtilstand. Kort sagt identificerede de komplementet af rytmiske gener i lever fra mus. De udvalgte derefter et sæt på cirka 50 gener med unikke spidsbelastningstider som "tidsangivende gener." De vurderede derefter transkriptionsniveauerne af disse tidsindikerende gener på et enkelt tidspunkt på dagen og fandt ud af, at de nøjagtigt kunne bestemme tidspunktet på dagen, hvor leveren blev taget, baseret på de relative ekspressionsniveauer af de tidsangivende gener. Disse undersøgelser giver proof-of-princippet for den tilgang, vi foreslår her. Etablering af et molekylært assay hos mennesker for døgnrytmer fra et enkelt tidspunkt vil give os mulighed for at identificere døgnrytmeforstyrrelser og vurdere intern biologisk tid til at levere terapier på deres mest effektive tidspunkt.