Identifizierung neuer zirkadianer Biomarker

Zirkadiane Uhren befinden sich nicht nur in diskreten Bereichen des Gehirns, sondern in praktisch jedem Organ unseres Körpers, einschließlich Herz, Lunge und Immunsystem. Störungen in circadianen Uhren oder Chronopathologien können verschiedenen Formen von kardiovaskulären, pulmonalen und metabolischen Störungen zugrunde liegen. In den letzten zwei Jahrzehnten haben Molekulargenetiker die Uhr "geknackt", um ihre biochemischen Kernmechanismen aufzudecken, die in Organismen von der Fruchtfliege bis zum Menschen offensichtlich sind. Diese mechanistischen Erkenntnisse haben zur Entdeckung von Zusammenhängen zwischen der Uhrfunktion und einer ständig wachsenden Zahl weit verbreiteter Krankheiten geführt, darunter Herz-, Lungen-, Stoffwechsel- und Schlafstörungen. Die Prävalenz der zirkadianen Störungen bei diesen Patientenpopulationen ist jedoch unklar, da aktuelle Tests in klinischen Umgebungen nicht einfach anzuwenden sind oder noch entwickelt werden müssen. Die vielleicht größte Einschränkung dieser Techniken ist die Notwendigkeit einer seriellen Probenahme über längere Zeiträume von mindestens 24 Stunden und in einigen Fällen länger. Die Entwicklung eines Assays aus einer einzigen Blutentnahme würde einen großen Schritt nach vorn darstellen und die Beurteilung von zirkadianen Störungen bei einer Reihe von Krankheiten erleichtern.

Eine alternative Strategie zu bestehenden Assays ist die Verwendung genomischer Mikroarrays zur Analyse circadianer Rhythmen. Viele Studien an einer Reihe von Organismen sowie mehreren Organen und Geweben haben ergeben, dass erhebliche Teile des Genoms (2-10 %) einer robusten zirkadianen Uhr unterliegen. Wichtig ist, dass diese Hunderte von rhythmischen Genen zu jeder Tageszeit Expressionsspitzen aufweisen, was vermutlich ihre tageszeitspezifischen Funktionen widerspiegelt. Auf dieser Grundlage schlugen Ueda und Kollegen eine alternative Strategie vor, die eine Bewertung der zirkadianen Zeit anhand einer einzigen Blutentnahme ermöglichen würde, was eine routinemäßigere Bewertung des Zustands der zirkadianen Uhr ermöglicht. Kurz gesagt identifizierten sie das Komplement rhythmischer Gene in der Leber von Mäusen. Dann wählten sie einen Satz von etwa 50 Genen mit einzigartigen Spitzenzeiten als "zeitanzeigende Gene" aus. Anschließend bewerteten sie die Transkriptspiegel dieser zeitanzeigenden Gene zu einer einzigen Tageszeit und stellten fest, dass sie die Tageszeit, zu der die Leber entnommen wurde, anhand der relativen Expressionsspiegel der zeitanzeigenden Gene genau bestimmen konnten. Diese Studien liefern den Proof-of-Principle für den hier vorgeschlagenen Ansatz. Die Etablierung eines molekularen Assays beim Menschen für zirkadiane Rhythmen ab einem einzigen Zeitpunkt wird es uns ermöglichen, Störungen des zirkadianen Rhythmus zu identifizieren und die interne biologische Zeit zu bewerten, um Therapien zu ihrem wirksamsten Zeitpunkt bereitzustellen.