Biologiska mekanismer för smärtvariation efter fysisk aktivitet vid artros

Artros (OA) i knäet kännetecknas av kronisk inflammatorisk smärta som inte nödvändigtvis är förknippad med mängden ledskador.1 Kliniska riktlinjer rekommenderar fysisk aktivitet (PA) för artrossmärta,2 men upptaget av PA bland vuxna med OA är mycket låg.3 En anledning till detta är att även om PA kan minska smärta bland vuxna med artros i nedre extremiteter,4,5 gör den det på olika sätt, vilket minskar smärtkänsligheten för ungefär hälften av vuxna med artrose men ökar faktiskt smärtkänsligheten för den andra hälften.6 Vidare avslöjade en färsk metaanalys att engagera sig i en enda typ av PA (t.ex. aerob träning eller motståndsträning) minskar OA knäsmärta, men det fanns stor heterogenitet i resultaten som inte kunde förklaras av ålder, kön, BMI, anpassning i knäet, sjukdomens svårighetsgrad eller smärta vid utgångsläget.5 Ett av målen med att utveckla individualiserade PA-interventioner för vuxna med OA är att belysa de mekanismer genom vilka PA minskar OA-smärta och för vilka PA mest effektivt minskar smärtan.

Aerob fysisk aktivitet, såsom promenader, ökar cellulär kapacitet för energigenerering (ATP-produktion) via oxidativ fosforylering upp till två gånger genom att stimulera mitokondriell biogenes.7,8 Detta fenomen förekommer inte bara i skelettmuskulaturen7 utan även i hjärnceller,9,10 leverceller,9,11,12 fettvävnad,13 njurceller12 och leukocyter14 vilket indikerar att PA sannolikt ökar den metaboliska efterfrågan systemiskt. Dessutom tros PA skapa adaptiva förändringar i aktiviteten och/eller överflödet av proteiner involverade i processer relaterade till mitokondriell funktion.8 Mitokondriell funktion, inklusive energigenerering genom oxidativ fosforylering; inflammation; och mitokondrierelaterat proteinuttryck är nyckelegenskaper vid artros15,16 och kronisk inflammatorisk smärta.17,18 Djurmodeller av inflammatorisk smärta visar ett cellulärt metaboliskt skifte från oxidativ fosforylering till glykolys i kroniska inflammatoriska tillstånd via pyruvatdehydrogenaskinas 2/4 (PKD2/4)-pyruvatdehydrogenas (PDH)-mjölksyraaxeln.19 Detta resulterar i en ökning av mjölksyraproduktionen i det drabbade området. Den efterföljande sura mikromiljön förstärker det nociceptiva svaret via rekrytering av ytterligare pro-algetiska proinflammatoriska cytokiner som "aktiverar nociceptorer och spinal glia för att orsaka perifer respektive central sensibilisering".19 Förbättring av förmågan att generera ATP genom oxidativ fosforylering och tillhörande reduktion av glykolys kan således minska smärtkänsligheten. Men även om en stor mängd djur- och korrelationsdata stödjer en stark koppling mellan oxidativ potential och smärtresultat, är experimentella bevis för orsak och verkan fortfarande sparsamma, särskilt hos människor.8

Forskarna antar att individuella skillnader i systemisk cellulär bioenergetisk funktion, inflammation och proteinuttryck påverkar effekten av PA för att minska smärtkänsligheten hos vuxna med knä-OA. Syftet med denna kvasi-experimentella pilotstudie är att testa mitokondriell bioenergetik (oxidativ fosforylering, mitokondrieinnehåll) i trombocyter, inflammation (cytokiner) och proteinuttryck som mekanismer för variation i smärtkänslighet omedelbart efter 30 minuters promenad (dvs. "akut") och efter sex veckors promenad tre gånger i veckan i 30 minuter (dvs. "långsiktig") hos vuxna med knäartros. Utredarna kommer att ta upp följande specifika syften och hypoteser i ett urval av 40 vuxna med röntgenologiska bevis på höft- eller knä-OA och 20 ålders-/könsmatchade friska kontroller:

Syfte 1: Att undersöka effekterna av ett sexveckors (tre dagar/vecka) promenadprogram på smärttrösklar hos vuxna med knä-OA jämfört med friska kontroller H1.1: Smärtkänslighet (kvantitativ sensorisk testning) kommer att öka i cirka 50 % av vuxna med OA och minskning hos cirka 50 % av vuxna med OA efter akut och långvarig PA.

H1.2: Smärtkänsligheten kommer att minska hos friska kontroller efter akut och långvarig PA.

Syfte2: Att testa rollen av mitokondriell bioenergetik (oxidativ fosforylering, mitokondrieinnehåll) som en mekanism för variation i smärtkänslighet efter PA hos äldre vuxna med knä-OA.

H2.1: Smärtkänslighet är negativt associerad med mitokondriell funktion (oxidativ fosforylering, mitokondrieinnehåll) i trombocyter vid baslinjen, efter akut PA och långtids PA H2.2: Friska kontroller kommer att ha högre kapacitet för oxidativ fosforylering i trombocyter än OA-deltagare .

Syfte3: Att testa inflammationens roll som en mekanism för variation i smärtkänslighet efter fysisk aktivitet hos äldre vuxna med knä-OA.

H3.1: Smärtkänslighet är positivt associerad med ökade cirkulerande proinflammatoriska cytokiner (c-reaktivt protein, interleukin (IL)-1, IL-1β, IL-6, IL-10, tumörnekrosfaktor (TNF)-α, PGES) vid baslinjen, efter akut och långvarig PA.

Syfte 4: Att generera hypoteser angående proteomikens roll i variationen i smärtkänslighet efter fysisk aktivitet (omedelbart efter och efter sex veckors promenadprogram) Förändringar i proteinuttryck kommer att bero på halveringstiden för det protein som uttrycks, vilket kan variera från minuter till dagar.8 Därför är det viktigt att undersöka adaptiva förändringar i proteinuttryck på både kort (minuter/dag efter PA) och lång sikt (dagar/veckor mellan anfall av fysisk aktivitet).