Biologiske mekanismer for smertevariasjon etter fysisk aktivitet ved slitasjegikt

Artrose (OA) i kneet kjennetegnes av kroniske inflammatoriske smerter som ikke nødvendigvis er assosiert med mengden leddskade.1 Kliniske retningslinjer anbefaler fysisk aktivitet (PA) ved artrosesmerter,2 men opptaket av PA blant voksne med OA er svært lav.3 En grunn til dette er at mens PA kan redusere smerte blant voksne med OA,4,5, gjør det det forskjellig, og reduserer smertefølsomheten for omtrent halvparten av voksne med OA, men øker faktisk smertefølsomheten for den andre halvparten.6 Videre avslørte en fersk metaanalyse at å engasjere seg i en enkelt type PA (f.eks. aerobic trening eller motstandstrening) reduserer OA knesmerter, men det var stor heterogenitet i resultatene som ikke kunne forklares av alder, kjønn, BMI, justering i kneet, sykdomsgrad eller baseline smerte.5 Et av målene med å utvikle individualiserte PA-intervensjoner for voksne med OA er å belyse mekanismene som PA reduserer OA-smerter og for hvem PA mest effektivt reduserer smerten.

Aerob fysisk aktivitet, som å gå, øker cellulær kapasitet for energigenerering (ATP-produksjon) via oksidativ fosforylering opptil 2 ganger ved å stimulere mitokondriell biogenese.7,8 Dette fenomenet forekommer ikke bare i skjelettmuskulatur,7 men også i hjerneceller,9,10 leverceller,9,11,12 fettvev,13 nyreceller,12 og leukocytter14, noe som indikerer at PA sannsynligvis øker metabolsk etterspørsel systemisk. Dessuten antas PA å skape adaptive endringer i aktiviteten og/eller overfloden av proteiner involvert i prosesser relatert til mitokondriell funksjon.8 Mitokondriell funksjon, inkludert energigenerering gjennom oksidativ fosforylering; betennelse; og mitokondrierelatert proteinuttrykk er nøkkeltrekk ved slitasjegikt15,16 og kronisk inflammatorisk smerte.17,18 Dyremodeller av inflammatorisk smerte viser et cellulært metabolsk skifte fra oksidativ fosforylering til glykolyse i kroniske inflammatoriske tilstander via pyruvatdehydrogenasekinase 2/4 (PKD2/4)-pyruvatdehydrogenase (PDH)-melkesyreaksen.19 Dette resulterer i en økning i melkesyreproduksjonen i det berørte området. Det påfølgende sure mikromiljøet forsterker den nociseptive responsen via rekruttering av ytterligere pro-algesiske proinflammatoriske cytokiner som "aktiverer nociceptorer og spinal glia for å forårsake henholdsvis perifere og sentrale sensibiliseringer".19 Således kan forbedring i kapasiteten til å generere ATP gjennom oksidativ fosforylering, og tilhørende reduksjon av glykolyse, redusere smertefølsomheten. Men mens en stor mengde dyre- og korrelasjonsdata støtter en sterk sammenheng mellom oksidativt potensial og smerteutfall, er eksperimentelle bevis for årsak og virkning fortsatt sparsomme, spesielt hos mennesker.8

Etterforskerne antar at individuelle forskjeller i systemisk cellulær bioenergetisk funksjon, betennelse og proteinuttrykk påvirker effekten av PA for å redusere smertefølsomhet hos voksne med kne-OA. Hensikten med denne kvasi-eksperimentelle pilotstudien er å teste mitokondriell bioenergetikk (oksidativ fosforylering, mitokondrieinnhold) i blodplater, inflammasjon (cytokiner) og proteinuttrykk som mekanismer for variasjon i smertefølsomhet umiddelbart etter 30 minutters gange (dvs. "akutt") og etter seks ukers gange tre ganger i uken i 30 minutter (dvs. "langsiktig") hos voksne med kneartrose. Etterforskerne vil ta for seg følgende spesifikke mål og hypoteser i et utvalg av 40 voksne med røntgenologiske bevis på hofte- eller kne-OA og 20 friske kontroller med alder/kjønn:

Mål 1: Å undersøke effekten av et seks ukers (tre dager/uke) gåprogram på smerteterskler hos voksne med kne-OA sammenlignet med friske kontroller H1.1: Smertefølsomhet (kvantitativ sensorisk testing) vil øke i omtrent 50 % av voksne med OA og reduksjon hos omtrent 50 % av voksne med OA etter akutt og langvarig PA.

H1.2: Smertefølsomheten vil avta hos friske kontroller etter akutt og langvarig PA.

Mål 2: Å teste rollen til mitokondriell bioenergetikk (oksidativ fosforylering, mitokondrieinnhold) som en mekanisme for variasjon i smertesensitivitet etter PA hos eldre voksne med kne-OA.

H2.1: Smertefølsomhet er negativt assosiert med mitokondriell funksjon (oksidativ fosforylering, mitokondrieinnhold) i blodplater ved baseline, etter akutt PA og langvarig PA H2.2: Friske kontroller vil ha høyere kapasitet for oksidativ fosforylering i blodplater enn OA-deltakere .

Mål 3: Å teste rollen til betennelse som en mekanisme for variasjon i smertefølsomhet etter fysisk aktivitet hos eldre voksne med OA i kne.

H3.1: Smertefølsomhet er positivt assosiert med økte sirkulerende proinflammatoriske cytokiner (c-reaktivt protein, interleukin (IL)-1, IL-1β, IL-6, IL-10, tumornekrosefaktor (TNF)-α, PGES) ved baseline, etter akutt og langvarig PA.

Mål 4: Å generere hypoteser angående proteomikkens rolle i variasjon i smertefølsomhet etter fysisk aktivitet (umiddelbarhet etter og etter seks ukers gåprogram) Endringer i proteinuttrykk vil avhenge av halveringstiden til proteinet som uttrykkes som kan variere fra minutter til dager.8 Derfor er det viktig å undersøke adaptive endringer i proteinuttrykk på både kort (minutter/dag etter PA) og lang sikt (dager/uker mellom anfall med fysisk aktivitet).