异烟肼对红细胞生成性原卟啉症原卟啉水平的影响 (INHEPP)

在临床上，红细胞生成性原卟啉症 (EPP) 和 X 连锁 EPP (XLEPP) 的特点是疼痛、非水泡性皮肤光敏性，发病于儿童早期。 EPP 是儿童中最常见的卟啉症，在成人中排名第三（仅次于迟发性皮肤卟啉症和急性间歇性卟啉症）。 流行率报告在每百万人口 5 到 15 例之间变化。

在大多数情况下，EPP 是由于亚铁螯合酶 (FECH) 的活性降低所致，FECH 是一种催化亚铁结合到 PPIX 中的酶，PPIX 是血红素生成的最后一步。 遗传方式为常染色体隐性遗传。 然而，FECH 突变的纯合性很少见。 相反，活性降低是影响一个 FECH 等位基因的遗传失活突变和改变另一个等位基因剪接的内含子多态性共同作用的结果。 可变剪接位点在使用时会产生无功能的 FECH 信使核糖核酸 (mRNA)。 大约 40% 的时间使用替代剪接位点。 因此，多态性等位基因产生大约 60% 的正常 FECH 活性，因此被称为亚态性。 当亚型 FECH 等位基因与非功能性突变等位基因反式时，结果是正常 FECH 酶活性的 30% 或更少。 这种低于正常的 FECH 活动成为限速，导致细胞内 PPIX 的积累。 尽管该缺陷可能在所有组织中都有表达，但负责光敏性的 PPIX 主要来自骨髓网织红细胞。

氨基乙酰丙酸合酶 (ALAS) 是血红素生物合成途径中的第一个限速酶，催化甘氨酸和琥珀酰辅酶 A (succinyl-CoA) 缩合形成氨基乙酰丙酸 (ALA)，需要吡哆醛 5'-磷酸盐作为辅助因子。 哺乳动物细胞中的 ALAS 定位于线粒体基质。 该酶在胞质溶胶中作为前体蛋白合成并转运到线粒体中。 两个独立的 ALA 合酶基因编码该酶的管家（组织非特异性）和红细胞特异性形式（分别为 ALAS1 和 ALAS2）。 人类 ALAS1 的基因位于 3p.21，而 ALAS2 的基因座位于 X 染色体的 Xp11.2。

两种形式的 ALAS 受到不同的调节，ALAS1 是在所有细胞中表达的管家基因，而 ALAS2 由红细胞特异性转录因子 GATA1 和 NF-E2 驱动。 此外，ALAS2 mRNA 在其 5'-非翻译区包含铁反应元件 (IRE)，类似于编码铁蛋白和转铁蛋白受体的 mRNA（其中 IRE 位于基因的 3' UTR）。 凝胶阻滞分析显示 ALAS2 mRNA 中的铁反应元件是功能性的 [如与铁调节蛋白 2 (IRP2) 结合所证明]，表明红细胞特异性 mRNA 的翻译与铁和血红素的可用性直接相关红细胞。 在这种情况下，当细胞内铁浓度相对较高时，它可用于与 IRP2 结合，这是一个增强泛素介导的 IRP2 降解的过程。 在这些条件下，IRP2 无法绑定到 ALAS2 中的 IRE 元素，从而清除消息以进行高效翻译。 相反，当细胞内铁含量相对较低时，IRP2 降解受到限制，使蛋白质可用于与 IRE 结合，从而阻断 ALAS2 mRNA 的翻译。

最近，以 X 连锁模式 (XLEPP) 遗传的 EPP 的一种变体形式被证明是由于外显子 11 中的 ALAS2 功能获得性突变所致。 由于较少受限的酶-底物相互作用，该突变导致蛋白质具有超常比活性的截短形式，从而导致 PPIX 的过量产生。 这种情况与具有突变 FECH 的 EPP 形成对比，其中 PPIX 由于血红素形成不足而积累。

ALAS1 和 2 使用磷酸吡哆醛 (PLP) 作为辅助因子。 PLP 是维生素 B6 的改良形式。 已经表明，PLP 与异烟肼形成复合物会耗尽辅助因子。 这种 PLP 耗竭是铁粒幼细胞性贫血的原因之一。

研究人员将检验 PLP 耗尽将导致 ALAS 活性降低的假设。