Erythropoietic Protoporphyria에서 Protoporphyrin 수치에 대한 Isoniazid의 영향 (INHEPP)

임상적으로 적혈구 생성 프로토포르피린증(EPP)과 X-연관 EPP(XLEPP)는 유아기에 발병하는 고통스럽고 물집이 생기지 않는 피부 감광성을 특징으로 합니다. EPP는 소아에서 가장 흔한 포르피린증이며 성인에서 세 번째로 흔합니다(만발성 피부 포르피린증 및 급성 간헐성 포르피린증에 이어). 유병률 보고는 인구 100만 명당 5~15건으로 다양합니다.

EPP는 대부분의 경우 철분을 헴 생산의 마지막 단계인 PPIX로 통합하는 것을 촉매하는 효소인 페로킬라타제(FECH)의 활성이 감소하기 때문입니다. 유전 패턴은 상염색체 열성입니다. 그러나 FECH 돌연변이에 대한 동형 접합성은 드뭅니다. 오히려 감소된 활성은 하나의 FECH 대립유전자에 영향을 미치는 유전적 불활성화 돌연변이와 다른 대립유전자의 스플라이싱을 변경하는 인트론 다형성의 조합의 결과입니다. 대체 스플라이스 부위를 사용하면 비기능적 FECH 메신저 리보핵산(mRNA)이 생성됩니다. 대체 접합 사이트는 시간의 약 40%를 사용합니다. 따라서 다형성 대립유전자는 정상적인 FECH 활성의 약 60%를 생성하며, 이러한 이유로 저형(hypomorphic)이라고 합니다. hypomorphic FECH 대립유전자가 비기능적 돌연변이 대립유전자와 트랜스인 경우 결과는 정상 FECH 효소 활성의 30% 이하입니다. 이 비정상적인 FECH 활동은 속도 제한이 되어 세포 내 PPIX의 축적을 초래합니다. 결함은 아마도 모든 조직에서 발현되지만 광과민성을 담당하는 PPIX는 주로 골수 망상적혈구에서 유래합니다.

헴 생합성 경로의 첫 번째이자 속도 제한 효소인 아미노레불린산 합성효소(ALAS)는 글리신과 숙시닐-코엔자임 A(숙시닐-CoA)의 축합을 촉매하여 아미노레불린산(ALA)을 형성하고 피리독살 5'- 보조 인자로 인산염. 포유류 세포의 ALAS는 미토콘드리아 기질에 국한됩니다. 효소는 세포질에서 전구체 단백질로 합성되어 미토콘드리아로 운반됩니다. 두 개의 분리된 ALA 신타제 유전자는 하우스키핑(조직 비특이적) 및 적혈구 특정 형태의 효소(각각 ALAS1 및 ALAS2)를 암호화합니다. 인간 ALAS1 유전자는 3p.21에 있고 ALAS2 유전자좌는 X-염색체 Xp11.2에 있습니다.

두 가지 형태의 ALAS는 차별적으로 조절됩니다. ALAS1은 모든 세포에서 발현되는 하우스키핑 유전자이고 ALAS2는 적혈구 특정 전사 인자 GATA1 및 NF-E2에 의해 구동됩니다. 또한, ALAS2 mRNA는 5'-비번역 영역에 철 반응 요소(IRE)를 포함하며, 이는 페리틴 및 트랜스페린 수용체(IRE는 유전자의 3' UTR에 있음)를 암호화하는 mRNA와 유사합니다. 겔 지연 분석은 ALAS2 mRNA의 철 반응 요소가 [철 조절 단백질 2(IRP2)에 대한 결합에 의해 입증된 바와 같이] 기능적이라는 것을 보여주었고, 이는 적혈구 특이적 mRNA의 번역이 철 및 헴의 가용성과 직접적으로 연결되어 있음을 나타냅니다. 적혈구 세포. 이 경우 세포 내 철 농도가 상대적으로 높으면 IRP2에 결합할 수 있으며, 이는 IRP2의 유비퀴틴 매개 분해를 강화하는 과정입니다. 이러한 조건에서 IRP2는 ALAS2의 IRE 요소에 바인딩하는 데 사용할 수 없으므로 효율적인 변환을 위해 메시지를 지웁니다. 반대로, 세포내 철이 상대적으로 낮으면 IRP2 분해가 제한되어 단백질이 IRE에 결합할 수 있게 하여 ALAS2 mRNA의 번역을 차단합니다.

최근 XLEPP(X-linked pattern)로 유전되는 변형 형태의 EPP가 엑손 11의 ALAS2 기능 획득 돌연변이로 인한 것으로 나타났습니다. 돌연변이는 덜 제한적인 효소-기질 상호작용의 결과로 초정상 비활성을 갖는 잘린 형태의 단백질을 초래하여 PPIX의 과잉 생산을 초래합니다. 이러한 상황은 헴 형성 부족으로 인해 PPIX가 축적되는 돌연변이된 FECH가 있는 EPP와 대조됩니다.

ALAS1 및 2는 피리독살 포스페이트(PLP)를 보조 인자로 사용합니다. PLP는 비타민 B6의 변형된 형태입니다. PLP는 이소니아지드와 결합하여 보조 인자를 고갈시키는 것으로 나타났습니다. 이 PLP 고갈은 철적아구성 빈혈의 원인 중 하나였습니다.

연구자들은 PLP 고갈이 ALAS 활동 감소로 이어질 것이라는 가설을 테스트할 것입니다.