赤血球生成性プロトポルフィリン症におけるプロトポルフィリンレベルに対するイソニアジドの効果 (INHEPP)

臨床的には、赤血球生成性プロトポルフィリン症 (EPP) と X 関連 EPP (XLEPP) はどちらも、幼児期に発症する、痛みを伴う、水ぶくれのない皮膚の光過敏症を特徴としています。 EPP は、小児で最も一般的なポルフィリン症であり、成人では 3 番目に一般的なポルフィリン症です (遅発性皮膚ポルフィリン症および急性間欠性ポルフィリン症に次いで)。 有病率の報告は、人口 100 万人あたり 5 ～ 15 例です。

EPP はほとんどの場合、ヘム生産の最終段階である PPIX への第一鉄の取り込みを触媒する酵素であるフェロケラターゼ (FECH) の活性の低下が原因です。 遺伝のパターンは常染色体劣性です。 ただし、FECH 変異のホモ接合性はまれです。 むしろ、活性の低下は、1 つの FECH 対立遺伝子に影響を与える遺伝性の不活性化突然変異と、他の対立遺伝子のスプライシングを変更するイントロン多型の組み合わせの結果です。 オルタナティブ スプライス部位を使用すると、非機能的な FECH メッセンジャー リボ核酸 (mRNA) が生成されます。 代替スプライス サイトは、約 40% の時間使用されます。 したがって、多型対立遺伝子は通常の FECH 活性の約 60% を生成し、この理由から低型と呼ばれます。 ハイポモルフィック FECH 対立遺伝子が非機能変異対立遺伝子とトランス状態にある場合、結果は通常の FECH 酵素活性の 30% 以下になります。 この異常な FECH 活性は律速となり、細胞内 PPIX の蓄積をもたらします。 この欠陥はおそらくすべての組織で発現していますが、光感受性の原因となる PPIX は主に骨髄網状赤血球に由来します。

アミノレブリン酸シンターゼ (ALAS) は、ヘム生合成経路における最初の律速酵素であり、グリシンとスクシニル-コエンザイム A (スクシニル-CoA) の縮合を触媒してアミノレブリン酸 (ALA) を形成し、ピリドキサール 5'- を必要とします。補因子としてのリン酸。 哺乳動物細胞の ALAS は、ミトコンドリア マトリックスに局在しています。 この酵素は、サイトゾルで前駆体タンパク質として合成され、ミトコンドリアに輸送されます。 2 つの別個の ALA シンターゼ遺伝子は、酵素のハウスキーピング (組織非特異的) および赤血球特異的形態 (それぞれ ALAS1 および ALAS2) をコードします。 ヒト ALAS1 の遺伝子は 3p.21 にあり、ALAS2 の遺伝子座は X 染色体の Xp11.2 にあります。

ALAS の 2 つの形態は異なって調節されます。ALAS1 はすべての細胞で発現するハウスキーピング遺伝子であり、ALAS2 は赤血球特異的転写因子 GATA1 および NF-E2 によって駆動されます。 さらに、ALAS2 mRNA は、フェリチンおよびトランスフェリン受容体をコードする mRNA と同様に、その 5' 非翻訳領域に鉄応答エレメント (IRE) を含んでいます (IRE は遺伝子の 3' UTR にあります)。 ゲル遅延分析は、ALAS2 mRNAの鉄応答要素が機能的であることを示しました[鉄調節タンパク質2（IRP2）への結合によって証明されるように]。赤血球細胞。 この場合、細胞内鉄濃度が比較的高い場合、ユビキチンを介した IRP2 の分解を促進するプロセスである IRP2 への結合に利用できます。 これらの条件下では、IRP2 は ALAS2 の IRE 要素へのバインドに使用できず、効率的な翻訳のためにメッセージをクリアします。 逆に、細胞内の鉄が比較的少ない場合、IRP2 の分解が制限され、タンパク質が IRE に結合できるようになり、ALAS2 mRNA の翻訳がブロックされます。

最近、X 連鎖パターン (XLEPP) で継承される EPP のバリアント型が、エクソン 11 の ALAS2 機能獲得変異によるものであることが示されました。 この変異により、制限の少ない酵素-基質相互作用の結果として超正常な比活性を持つタンパク質の切断型が生じ、PPIX の過剰生産がもたらされます。 この状況は、ヘム形成が不十分なために PPIX が蓄積する変異 FECH を伴う EPP とは対照的です。

ALAS1 および 2 は、ピリドキサールリン酸 (PLP) を補因子として使用します。 PLP は、ビタミン B6 の修飾型です。 補因子を枯渇させるイソニアジドとのＰＬＰ複合体が示されている。 この PLP の枯渇は、鉄芽球性貧血の原因の 1 つです。

研究者は、PLP の枯渇が ALAS の活性低下につながるという仮説を検証します。