Az izoniazid hatása a protoporfirin szintjére eritropoetikus protoporfiriában (INHEPP)
Az izoniazid kezelés hatásának mennyiségi meghatározása az eritrociták és a plazma protoporfirin IX koncentrációjára és a plazma aminolevulinsavra az eritropoetikus protoporfiriában szenvedő betegeknél
Eritropoetikus protoporfiria esetén a protoporfirin IX (PPIX) felhalmozódása figyelhető meg a plazmában és a májban. A felhalmozódás oka vagy a hem előállításának utolsó lépése, a vas PPIX-be való beillesztése, a sebesség korlátozása, vagy a hem útvonalának első lépésében az aktivitás növekedése.
Lehetséges, hogy csökkenthető a PPIX mennyisége, és csökkennek a tünetek. A hem előállításának első lépése a legfontosabb lépés a folyamatban, és a B6-vitamint kofaktorként használja. Ha a vizsgálók korlátozni tudják a B6-vitamin mennyiségét, akkor a vizsgálók esetleg csökkenthetik ennek a sebességkorlátozó lépésnek az aktivitását. Az enzim csökkent aktivitásával lehetséges, hogy a szervezet felhasználja az összes keletkezett PPIX-et, így egyik sem halmozódik fel.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
Klinikailag mind az eritropoetikus protoporfíriát (EPP), mind az X-kapcsolt EPP-t (XLEPP) fájdalmas, nem hólyagos bőrfényérzékenység jellemzi, amely korai gyermekkorban jelentkezik. Az EPP a leggyakoribb porfíria gyermekeknél, és a harmadik leggyakoribb felnőtteknél (a porphyria cutanea tarda és az akut intermittáló porfíria után). A prevalencia jelentések 5 és 15 eset között változnak millió lakosonként.
Az EPP a legtöbb esetben a ferrochelatase (FECH) csökkent aktivitásának köszönhető, amely enzim katalizálja a vas (vas) beépülését a PPIX-be, ami a hem termelésének utolsó lépése. Az öröklődés mintázata autoszomális recesszív. A FECH mutáció homozigótasága azonban ritka. A csökkent aktivitás inkább az egyik FECH allélt érintő öröklött inaktiváló mutáció és egy intronikus polimorfizmus kombinációjának a következménye, amely megváltoztatja a másik allél splicingjét. Az alternatív illesztési hely, ha használják, nem működőképes FECH hírvivő ribonukleinsavat (mRNS) termel. Az alternatív illesztési helyet az esetek körülbelül 40%-ában használják. Ezért a polimorf allél a normál FECH-aktivitás körülbelül 60%-át állítja elő, ezért hipomorfnak nevezik. Ha a hipomorf FECH allél transzban van a nem funkcionális mutáns alléllel, az eredmény a normál FECH enzimaktivitás 30%-a vagy kevesebb. Ez a szubnormális FECH aktivitás sebességkorlátozóvá válik, ami intracelluláris PPIX felhalmozódását eredményezi. Bár a defektus feltehetően minden szövetben kifejeződik, a fényérzékenységért felelős PPIX elsősorban a csontvelői retikulocitákból származik.
Az aminolevulinsav-szintáz (ALAS), az első és sebességkorlátozó enzim a hem bioszintetikus folyamatában, katalizálja a glicin és a szukcinil-koenzim A (szukcinil-CoA) kondenzációját aminolevulinsav (ALA) képzésére, és piridoxál 5'-re van szüksége. foszfát, mint kofaktor. Az emlőssejtekben az ALAS a mitokondriális mátrixban lokalizálódik. Az enzim prekurzor fehérjeként szintetizálódik a citoszolban, és a mitokondriumokba kerül. Két különálló ALA szintáz gén kódolja az enzim háztartási (nem szöveti) és eritroid specifikus formáit (ALAS1 és ALAS2). A humán ALAS1 génje a 3p.21-en van, az ALAS2 lókusz pedig az X-kromoszómán, az Xp11.2-nél.
Az ALAS két formája eltérően szabályozott, az ALAS1 az összes sejtben expresszálódó házigazda gén, az ALAS2-t pedig a GATA1 és az NF-E2 eritroid-specifikus transzkripciós faktorok hajtják. Ezenkívül az ALAS2 mRNS tartalmaz egy vasra reagáló elemet (IRE) az 5' nem transzlált régiójában, hasonlóan a ferritint és a transzferrin receptort kódoló mRNS-ekhez (amelyben az IRE a gén 3' UTR-jében található). A gél retardációs analízise kimutatta, hogy az ALAS2 mRNS vasra reagáló eleme működőképes [amit a vasregulátor protein 2-hez (IRP2) való kötődés bizonyít], ami azt jelzi, hogy az eritroid-specifikus mRNS transzlációja közvetlenül kapcsolódik a vas és a hem elérhetőségéhez a szervezetben. eritroid sejtek. Ebben az esetben, amikor az intracelluláris vas koncentrációja viszonylag magas, elérhető az IRP2-höz való kötődéshez, amely folyamat fokozza az IRP2 ubiquitin által közvetített lebomlását. Ilyen körülmények között az IRP2 nem kapcsolódhat az IRE elemhez az ALAS2-ben, így törli az üzenetet a hatékony fordítás érdekében. Ezzel szemben, amikor az intracelluláris vas viszonylag alacsony, az IRP2 lebomlása korlátozott, így a fehérje elérhetővé válik az IRE-hez való kötődéshez, és ezáltal blokkolja az ALAS2 mRNS transzlációját.
A közelmúltban kimutatták, hogy az EPP egy változata, amely X-kapcsolt mintázatban (XLEPP) öröklődött, a 11-es exonban található ALAS2 funkciónövekedési mutációnak köszönhető. A mutáció a fehérje csonkolt formáját eredményezi, amely a kevésbé korlátozott enzim-szubsztrát kölcsönhatások eredményeként szupranormális specifikus aktivitással rendelkezik, ami a PPIX túltermelését eredményezi. Ez a helyzet ellentétben áll a mutált FECH-val rendelkező EPP-vel, amelyben a PPIX felhalmozódik a hiányos hem képződés miatt.
Az ALAS1 és 2 piridoxál-foszfátot (PLP) használ kofaktorként. A PLP a B6-vitamin módosított formája. Kimutatták, hogy a PLP izoniaziddal komplexe lebontja a kofaktort. Ez a PLP kimerülése a sideroblasztos vérszegénység egyik oka.
A kutatók tesztelni fogják azt a hipotézist, hogy a PLP kimerülése az ALAS aktivitásának csökkenéséhez vezet.
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- Nem alkalmazható
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Utah
-
Salt Lake City, Utah, Egyesült Államok, 84132
- University of Utah School of Medicine
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Minden alany részt vesz a Porphyrias Longitudinális Tanulmányában.
Az EPP-ben szenvedő betegeknél a felvételi kritériumok alapja
- klinikai szolgáltatások
- biokémiai leletek, amint azt az 1980 után végzett porfíria-specifikus vizsgálatok laboratóriumi jelentései dokumentálják
- molekuláris leletek, amelyek dokumentálják a FECH vagy az ALAS2 gének mutációjának azonosítását (a vizsgálatba való felvételhez az EPP molekuláris bizonyítéka szükséges).
Ezeket az adatokat a Porphyria Rare Disease Clinical Research Consortium Longitudinal Study (RDCRN Protocol 7201) vizsgálatából nyerjük. Az egyénnek hajlandónak kell lennie írásos beleegyezés megadására, és legalább 18 évesnek kell lennie.
Autoszomális EPP (EPP) és X-kapcsolt protoporfiria (XLEPP)
Klinikai jellemzők - a vagy b szükséges
- A kórtörténetben előfordult nem hólyagos bőr fényérzékenység, általában korai életkorban.
- EPP vagy XLEPP diagnózisa egy rokonnál.
Biokémiai leletek
- Az eritrocita protoporfirin jelentős növekedése [összes eritrocita protoporfirin > 200 ug/dl, vagy több mint 1,5-szeres növekedés a normál 80 ug/dl-es felső határához képest, túlsúlyban a szabad protoporfirin (85-100% EPP-ben és 50 -85% XLEPP-ben). Megjegyzés: Egyes laboratóriumokban a szabad eritrocita protoporfirin (FEP) mérésére szolgáló módszerek valójában a cink protoporfirint mérik, így ezekre az eredményekre nem lehet támaszkodni az EPP és XLEPP fenotípusának diagnosztizálásában vagy jellemzésében.
- Megnövekedett plazma porfirinek fluoreszcencia emissziós csúcsa ~634 nm-en.
- Normál vizelet porfirinek (kivéve a máj-epekárosodásban szenvedő betegeket), valamint normál ALA és porfobilinogén (PBG).
Molekuláris leletek – az alábbiak egyike:
- A FECH mutációt okozó betegség az IVS3-48C>T alacsony expressziós FECH alléljére (aEPP)
- Két betegséget okozó FECH mutáció (EPP, recesszív variáns)
- Működésnövelő ALAS2 C-terminális deléció/exon 11 mutáció (XLEPP)
Kizárási kritériumok:
- Olyan betegek, akiknél az EPP diagnózisa DNS-vizsgálattal nem dokumentálható.
- Azok a betegek, akiknél a szérum transzamináz-koncentráció a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó szérum-transzamináz-koncentrációt jellemez, vagy akiknek a kórtörténetében nemrégiben (a felvételtől számított 3 hónapon belül) vagy folyamatos alkoholfogyasztás áll fenn, a kezelést igénylő diabetes mellitusban szenvedők, veseelégtelenség (szérum kreatinin > 2,0 mg/ml) vagy az alultápláltság bizonyítéka (a transztiretin plazma normál alatti koncentrációja alapján) nem vehet részt a vizsgálatban.
- A terhes és/vagy szoptató nőket kizárják a vizsgálatból.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Izoniazid
Az alanyok napi izoniazidot kapnak 2 hónapig.
Az alanyokat 2 hetente látják majd laboratóriumi minták és állapotfelmérés céljából.
|
Izoniazid 5 mg/kg legfeljebb 300 mg naponta.
Orális tabletták. 2 hónap.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A plazma protoporfirin IX szintjének változása
Időkeret: Alapállapot és 3 hónap
|
A plazma protoporfirin IX-et a kiinduláskor és 3 hónap múlva mérik
|
Alapállapot és 3 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Fokozott napérzékenységgel rendelkező résztvevők
Időkeret: Alapállapot és 3 hónap
|
A vizsgálatban résztvevőket arra kérték, hogy 3 hónap elteltével számoljanak be arról, hogy a napérzékenység szubjektív mértékének növekedését tapasztalták-e a vizsgálat során.
A bejelentett eredmény azoknak a vizsgálati résztvevőknek a száma, akik fokozott napérzékenységről számoltak be
|
Alapállapot és 3 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Kutatásvezető: John D Phillips, PhD, University of Utah
Publikációk és hasznos linkek
Hasznos linkek
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
- Emésztőrendszeri betegségek
- Anyagcsere-betegségek
- Bőrbetegségek
- Májbetegségek
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Bőrbetegségek, genetikai
- Porphyrias, máj
- Porphyrias
- Protoporfiria, eritropoetikus
- A farmakológiai hatás molekuláris mechanizmusai
- Fertőzésgátló szerek
- Antimetabolitok
- Hipolipidemiás szerek
- Lipidszabályozó szerek
- Antibakteriális szerek
- Antituberkuláris szerek
- Zsírsav szintézis gátlók
- Izoniazid
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- UTINH
- U54DK083909 (Az Egyesült Államok NIH támogatása/szerződése)
Terv az egyéni résztvevői adatokhoz (IPD)
Tervezi megosztani az egyéni résztvevői adatokat (IPD)?
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .