Wpływ izoniazydu na poziomy protoporfiryny w protoporfirii erytropoetycznej (INHEPP)

Klinicznie zarówno protoporfiria erytropoetyczna (EPP), jak i EPP związana z chromosomem X (XLEPP) charakteryzują się bolesną skórną nadwrażliwością na światło bez pęcherzy, która zaczyna się we wczesnym dzieciństwie. EPP jest najczęstszą porfirią u dzieci i trzecią pod względem częstości występowania u dorosłych (po porfirii skórnej późnej i ostrej porfirii przerywanej). Raporty dotyczące rozpowszechnienia wahają się od 5 do 15 przypadków na milion populacji.

EPP jest w większości przypadków spowodowana zmniejszoną aktywnością ferrochelatazy (FECH), enzymu, który katalizuje włączanie żelaza(II) do PPIX, ostatniego etapu produkcji hemu. Wzór dziedziczenia jest autosomalny recesywny. Jednak homozygotyczność mutacji FECH jest rzadka. Zmniejszona aktywność jest raczej konsekwencją połączenia odziedziczonej mutacji inaktywującej wpływającej na jeden allel FECH i polimorfizmu intronowego, który zmienia splicing drugiego allelu. Alternatywne miejsce składania, gdy jest używane, wytwarza niefunkcjonalny informacyjny kwas rybonukleinowy (mRNA) FECH. Alternatywne miejsce składania jest używane przez około 40% czasu. Dlatego allel polimorficzny wytwarza około 60% normalnej aktywności FECH iz tego powodu jest określany jako hipomorficzny. Kiedy hipomorficzny allel FECH jest w trans z niefunkcjonalnym zmutowanym allelem, wynik wynosi 30% lub mniej normalnej aktywności enzymu FECH. Ta subnormalna aktywność FECH ogranicza szybkość, powodując akumulację wewnątrzkomórkowego PPIX. Chociaż defekt prawdopodobnie występuje we wszystkich tkankach, PPIX odpowiedzialny za nadwrażliwość na światło pochodzi głównie z retikulocytów szpiku.

Syntaza kwasu aminolewulinowego (ALAS), pierwszy i ograniczający szybkość enzym na szlaku biosyntezy hemu, katalizuje kondensację glicyny i sukcynylo-koenzymu A (sukcynylo-CoA) z wytworzeniem kwasu aminolewulinowego (ALA) i wymaga pirydoksalu 5'- fosforan jako kofaktor. ALAS w komórkach ssaków jest zlokalizowany w macierzy mitochondrialnej. Enzym jest syntetyzowany jako białko prekursorowe w cytozolu i transportowany do mitochondriów. Dwa oddzielne geny syntazy ALA kodują formy porządkowe (niespecyficzne dla tkanki) i specyficzne dla erytroidów formy enzymu (odpowiednio ALAS1 i ALAS2). Gen dla ludzkiego ALAS1 znajduje się na 3p.21, a locus dla ALAS2 na chromosomie X, na Xp11.2.

Dwie formy ALAS są regulowane w różny sposób, ALAS1 jest genem metabolizmu podstawowego wyrażanym we wszystkich komórkach, a ALAS2 jest kierowany przez specyficzne dla erytroidów czynniki transkrypcyjne GATA1 i NF-E2. Dodatkowo mRNA ALAS2 zawiera element reagujący na żelazo (IRE) w swoim regionie nie podlegającym translacji 5', podobnie jak mRNA kodujące ferrytynę i receptor transferyny (w którym IRE znajduje się w 3' UTR genu). Analiza opóźnienia żelowego wykazała, że ​​element reagujący na żelazo w mRNA ALAS2 jest funkcjonalny [o czym świadczy wiązanie z białkiem regulującym żelazo 2 (IRP2)], co wskazuje, że translacja mRNA specyficznego dla erytroidów jest bezpośrednio związana z dostępnością żelaza i hemu w komórki erytroidalne. W tym przypadku, gdy wewnątrzkomórkowe stężenie żelaza jest stosunkowo wysokie, jest ono dostępne do wiązania się z IRP2, procesem, który wzmaga degradację IRP2 za pośrednictwem ubikwityny. W tych warunkach IRP2 jest niedostępny do powiązania z elementem IRE w ALAS2, usuwając komunikat w celu wydajnej translacji. I odwrotnie, gdy żelazo wewnątrzkomórkowe jest stosunkowo niskie, degradacja IRP2 jest ograniczona, czyniąc białko dostępnym do wiązania się z IRE, a tym samym blokując translację mRNA ALAS2.

Niedawno wykazano, że wariantowa forma EPP, odziedziczona we wzorze sprzężonym z X (XLEPP), jest spowodowana mutacją wzmocnienia funkcji ALAS2 w eksonie 11. Mutacja skutkuje skróconą formą białka, która ma ponadnormalną aktywność właściwą w wyniku mniej ograniczonych interakcji enzym-substrat, co skutkuje nadprodukcją PPIX. Ta sytuacja różni się od EPP ze zmutowanym FECH, w którym PPIX gromadzi się z powodu niedoboru tworzenia hemu.

ALAS1 i 2 wykorzystują fosforan pirydoksalu (PLP) jako kofaktor. PLP to zmodyfikowana forma witaminy B6. Wykazano, że kompleksy PLP z izoniazydem wyczerpują kofaktor. To wyczerpanie PLP było jedną z przyczyn niedokrwistości syderoblastycznej.

Badacze przetestują hipotezę, że wyczerpanie PLP doprowadzi do zmniejszenia aktywności ALAS.