阿米替林疼痛治疗效率的遗传决定因素 - 第二部分

背景

疼痛被定义为一种持续的不愉快的感觉体验，可以根据三种主要但重叠的病因进行分类：伤害性疼痛、炎症性疼痛和神经性疼痛。

抗抑郁药在慢性疼痛的治疗中被广泛用作联合镇痛药。 Dharmashaktu 等人的评论中介绍了不同物质及其与其作用机制的关系的概述。 低剂量三环类抗抑郁药在治疗神经性疼痛方面已得到广泛应用。 阿米替林和丙咪嗪是该组中两种广泛使用的物质。 阿米替林的镇痛作用主要是通过抑制 5-羟色胺能和去甲肾上腺素能再摄取介导的。 当在夜间给药时，阿米替林的镇静作用可提高睡眠质量，这被认为是慢性疼痛患者生活质量的重要改善。

三环类抗抑郁药在肝脏中进行生物转化，CYP2D6 催化羟基化，而 CYP2C19 介导母体药物的去甲基化。 脱甲基代谢物本身是部分三环药物，如去甲替林和地昔帕明，它们是阿米替林和丙咪嗪的脱甲基代谢物。 阿米替林的镇痛作用是通过其前体还是代谢物介导的尚不清楚。

CYP2D6 基因具有高度多态性，大量的遗传变异导致 4 种主要的代谢类型表征酶活性：没有酶活性的弱代谢者 (PM)、酶活性降低的中间代谢者 (IM)、携带两种功能活性的强代谢者 (EM)携带基因复制或多重复制的等位基因和超速代谢因子 (UM) 会导致酶活性增加。

CYP2D6 PM 的母体药物血浆浓度高于 EM，因此更容易出现剂量依赖性药物不良反应。 在接受阿米替林 150 mg/d 的 50 名精神病患者中，两个功能性 CYP2D6 等位基因 (EM) 的携带者发生副作用的风险明显低于 IM（12.1% 对 76.5%）。 两个功能性 CYP2D6 等位基因与仅一个功能性 CYP2C19 等位基因的携带者观察到的风险最低。 正常（快速）CYP2C19 和略微降低的 CYP2D6 功能的结合会导致高浓度的有毒中间代谢物和不良事件的增加。 另一方面，CYP2D6 UMs 可能存在亚治疗浓度的风险，导致治疗反应不佳。 因此，抗抑郁药血药浓度的基因差异决定了剂量调整是可取的。 然而，这些发现和剂量建议仅针对精神病患者进行了评估，没有针对抗抑郁药的调查，因为迄今为止可以使用低剂量的联合镇痛药。

三十多年来，定量感觉测试 (QST) 一直被大量使用，以探索患者和健康志愿者对疼痛刺激的中央处理。 开发 QST 是为了评估对感官刺激的反应，为评估伤害感受系统提供心理物理学方法。 此外，还使用 ​​QST 测量方法对大量健康志愿者进行了调查，以产生参考值。

QST 测量基于多模态和多组织方法，结合应用于不同组织的不同疼痛方式，以便收集关于人类伤害感受系统的充分和有区别的信息。 QST 将成为我们表征阿米替林镇痛功效的工具。 QST 提供了一个独特的机会，可以通过心理物理学、行为学和神经生理学反应对实验诱发的疼痛进行定量测量。

客观的

我们检验了以下假设：与弱代谢者和中等代谢者相比，通过定量感官测试评估，广泛和超快 CYP2D6 代谢者与阿米替林的镇痛效果更高有关。 阿米替林及其代谢物的血浆浓度将作为药物疗效的协变量进行分析。

需要两项子研究，一项峰值水平、单剂量给药和一项稳态、重复剂量给药，以评估阿米替林及其活性代谢物的药代动力学。

统计数据由 José A. Biurrun Manresa 提供。

方法

将在知情同意的健康男性志愿者中进行两项关于阿米替林的连续随机安慰剂对照双向交叉子研究。 两项子研究的目的相同：确定 CYP2D6 基因型、通过 QST 测量的药物反应与阿米替林及其代谢物的血浆浓度之间的关联。 第一项子研究将使用单次高剂量阿米替林（100 毫克）进行。 该子研究将使用重复的低剂量阿米替林 (25 mg)，每天一次，持续 10 天。

在两个子研究中，将执行相同的实验程序和统计分析。 子研究之间的唯一区别是阿米替林的剂量和药物摄入的持续时间。