Determinantes genéticos de la eficacia de la amitriptilina para el tratamiento del dolor - Parte II

Antecedentes

El dolor se define como una experiencia sensorial desagradable continua, que se puede clasificar según tres etiologías principales, aunque superpuestas: dolor nociceptivo, inflamatorio y neuropático.

Los antidepresivos se utilizan ampliamente como coanalgésicos en el tratamiento del dolor crónico. En la revisión de Dharmashaktu et al. se presenta una descripción general de las diferentes sustancias y su relación con su mecanismo de acción. Los antidepresivos tricíclicos en dosis bajas están bien establecidos en el tratamiento del dolor neuropático. La amitriptilina y la imipramina son dos sustancias de este grupo ampliamente utilizadas. El efecto hipoalgésico de la amitriptilina está mediado principalmente por la inhibición de la recaptación de serotoninérgicos y noradrenérgicos. Cuando se administra por la noche, el efecto sedante de la amitriptilina mejora la calidad del sueño, lo que se considera una mejora importante en la calidad de vida de los pacientes con dolor crónico.

Los antidepresivos tricíclicos se biotransforman en el hígado con CYP2D6 que cataliza la hidroxilación, mientras que CYP2C19 media la desmetilación del fármaco original. Los metabolitos desmetilados son fármacos parcialmente tricíclicos por sí mismos, como la nortriptilina y la desipramina, que son metabolitos desmetilados de la amitriptilina y la imipramina. Se desconoce si el efecto analgésico de la amitriptilina está mediado por su precursor o por los metabolitos.

El gen CYP2D6 es altamente polimórfico y las numerosas variantes genéticas dan como resultado 4 clases principales de metabolizadores que caracterizan la actividad enzimática: metabolizadores lentos (PM) sin actividad enzimática, metabolizadores intermedios (IM) con actividad enzimática reducida, (EM) metabolizadores extensos que llevan dos metabolizadores funcionalmente activos alelos y metabolizadores ultrarrápidos (UM) que llevan una duplicación o multiduplicación de genes que da como resultado un aumento de la actividad enzimática.

Los PM CYP2D6 tienen concentraciones plasmáticas más altas del fármaco original que los EM y, por lo tanto, es más probable que experimenten reacciones adversas al fármaco dependientes de la dosis. En 50 pacientes psiquiátricos que recibieron amitriptilina 150 mg/d, los portadores de dos alelos CYP2D6 funcionales (EM) tuvieron un riesgo significativamente menor de efectos secundarios que la IM (12,1 % frente a 76,5 %). El riesgo más bajo se observó para los portadores de dos alelos CYP2D6 funcionales combinados con un solo alelo CYP2C19 funcional. La combinación de CYP2C19 normal (rápido) y función CYP2D6 ligeramente disminuida conduce a altas concentraciones de metabolitos intermedios tóxicos y un aumento de eventos adversos. Por otro lado, los UM CYP2D6 pueden estar en riesgo de concentraciones subterapéuticas que den como resultado una respuesta terapéutica deficiente. Por lo tanto, las diferencias genéticamente determinadas en las concentraciones sanguíneas de los antidepresivos hacen aconsejable el ajuste de las dosis. Sin embargo, estos hallazgos y las recomendaciones de dosis solo se han evaluado para pacientes psiquiátricos y hasta ahora no hay investigaciones disponibles sobre antidepresivos como coanalgésicos en dosis bajas.

Las pruebas sensoriales cuantitativas (QST) se han utilizado intensamente durante más de tres décadas para explorar el procesamiento central de estímulos dolorosos en pacientes y voluntarios sanos. Los QST se desarrollaron para evaluar las respuestas a los estímulos sensoriales, proporcionando métodos psicofísicos para la evaluación del sistema nociceptivo. Además, se han investigado grandes cohortes de voluntarios sanos usando medidas QST para producir valores de referencia.

Las medidas de QST se basan en un enfoque multimodal y multitejido, combinando diferentes modalidades de dolor aplicadas a diferentes tejidos para recopilar información suficiente y discriminatoria sobre el sistema nociceptivo humano. QST será nuestra herramienta para caracterizar la eficacia analgésica de la amitriptilina. QST ofrece la oportunidad única de medir cuantitativamente el dolor inducido experimentalmente mediante respuestas psicofísicas, conductuales y neurofisiológicas.

Objetivo

Probamos la hipótesis de que los metabolizadores rápidos y ultrarrápidos de CYP2D6 están asociados con un mayor efecto analgésico de la amitriptilina, en comparación con los metabolizadores lentos e intermedios, según lo evaluado por pruebas sensoriales cuantitativas. Las concentraciones plasmáticas de amitriptilina y sus metabolitos se analizarán como covariables de la eficacia del fármaco.

Para evaluar la farmacocinética de la amitriptilina y sus metabolitos activos, se necesitan dos subestudios, uno de administración de dosis única en el nivel máximo y otro de administración de dosis repetida en estado estacionario.

Las estadísticas son proporcionadas por José A. Biurrun Manresa.

Métodos

Se llevarán a cabo dos subestudios cruzados de dos vías consecutivos, aleatorizados, controlados con placebo, sobre amitriptilina en voluntarios masculinos sanos que den su consentimiento. Ambos subestudios tienen el mismo objetivo: determinar la asociación entre el genotipo CYP2D6, la respuesta al fármaco medida por QST y las concentraciones plasmáticas de amitriptilina y sus metabolitos. El primer subestudio se realizará con una única dosis alta de amitriptilina (100 mg). Este subestudio se realizará con dosis bajas repetidas de amitriptilina (25 mg) una vez al día durante 10 días.

En ambos subestudios se realizarán los mismos procedimientos experimentales y análisis estadísticos. La única diferencia entre los subestudios es la dosis de amitriptilina y la duración de la ingesta del fármaco.