Genetische Determinanten der Wirksamkeit von Amitriptylin zur Schmerzbehandlung – Teil II

Hintergrund

Schmerz ist definiert als eine anhaltende unangenehme sensorische Erfahrung, die nach drei großen, wenn auch sich überschneidenden Ätiologien klassifiziert werden kann: nozizeptiver, entzündlicher und neuropathischer Schmerz.

Antidepressiva werden häufig als Co-Analgetika bei der Behandlung chronischer Schmerzen eingesetzt. Eine Übersicht über verschiedene Substanzen und ihren Zusammenhang mit ihrem Wirkungsmechanismus findet sich in der Übersichtsarbeit von Dharmashaktu et al. Niedrig dosierte trizyklische Antidepressiva sind in der Behandlung von neuropathischen Schmerzen gut etabliert. Amitriptylin und Imipramin sind zwei weit verbreitete Substanzen dieser Gruppe. Die hypoalgetische Wirkung von Amitriptylin wird hauptsächlich durch die Hemmung der serotoninergen und noradrenergen Wiederaufnahme vermittelt. Bei nächtlicher Verabreichung verbessert die sedierende Wirkung von Amitriptylin die Schlafqualität, was als wichtige Verbesserung der Lebensqualität von Patienten mit chronischen Schmerzen angesehen wird.

Trizyklische Antidepressiva unterliegen einer Biotransformation in der Leber, wobei CYP2D6 die Hydroxylierung katalysiert, während CYP2C19 die Demethylierung der Muttersubstanz vermittelt. Die demethylierten Metaboliten sind selbst teilweise trizyklische Arzneimittel, wie Nortriptylin und Desipramin, die Demethyl-Metaboliten von Amitriptylin und Imipramin sind. Es ist nicht bekannt, ob die analgetische Wirkung von Amitriptylin durch seine Vorstufe oder die Metaboliten vermittelt wird.

Das CYP2D6-Gen ist hochgradig polymorph und die zahlreichen genetischen Varianten führen zu 4 Hauptmetabolisiererklassen, die die Enzymaktivität charakterisieren: langsame Metabolisierer (PM) ohne Enzymaktivität, intermediäre Metabolisierer (IM) mit reduzierter Enzymaktivität, (EM) schnelle Metabolisierer, die zwei funktionell aktive tragen Allele und ultraschnelle Metabolisierer (UM), die eine Genduplikation oder Mehrfachduplikation tragen, was zu einer erhöhten Enzymaktivität führt.

CYP2D6-PMs haben höhere Plasmakonzentrationen des Ausgangsarzneimittels als EMs und es ist daher wahrscheinlicher, dass dosisabhängige Nebenwirkungen auftreten. Bei 50 psychiatrischen Patienten, die Amitriptylin 150 mg/Tag erhielten, hatten Träger von zwei funktionellen CYP2D6-Allelen (EMs) ein signifikant geringeres Risiko für Nebenwirkungen als IM (12,1 % vs. 76,5 %). Das niedrigste Risiko wurde bei Trägern von zwei funktionellen CYP2D6-Allelen in Kombination mit nur einem funktionellen CYP2C19-Allel beobachtet. Die Kombination aus normaler (schneller) CYP2C19- und leicht verminderter CYP2D6-Funktion führt zu hohen Konzentrationen toxischer Zwischenmetaboliten und einer Zunahme unerwünschter Ereignisse. Andererseits können CYP2D6-UMs bei subtherapeutischen Konzentrationen gefährdet sein, was zu einem schlechten therapeutischen Ansprechen führt. So machen genetisch bedingte Unterschiede in den Blutkonzentrationen von Antidepressiva Dosisanpassungen ratsam. Allerdings wurden diese Ergebnisse und Dosierungsempfehlungen nur für psychiatrische Patienten ausgewertet und es liegen bisher keine Untersuchungen zu Antidepressiva als niedrig dosierten Co-Analgetika vor.

Quantitative sensorische Tests (QST) werden seit mehr als drei Jahrzehnten intensiv genutzt, um die zentrale Verarbeitung von Schmerzreizen bei Patienten und gesunden Probanden zu erforschen. QST wurden entwickelt, um die Reaktionen auf sensorische Reize zu bewerten, und bieten psychophysische Methoden zur Bewertung des nozizeptiven Systems. Darüber hinaus wurden große Kohorten gesunder Probanden mit QST-Maßnahmen untersucht, um Referenzwerte zu erhalten.

QST-Messungen basieren auf einem multimodalen und Multi-Gewebe-Ansatz, bei dem verschiedene Schmerzmodalitäten kombiniert werden, die auf verschiedene Gewebe angewendet werden, um ausreichende und differenzierte Informationen über das menschliche nozizeptive System zu sammeln. QST wird unser Werkzeug sein, um die analgetische Wirksamkeit von Amitriptylin zu charakterisieren. QST bietet die einzigartige Möglichkeit, experimentell induzierte Schmerzen quantitativ anhand psychophysischer, verhaltensbezogener und neurophysiologischer Reaktionen zu messen.

Zielsetzung

Wir testen die Hypothese, dass die schnellen und ultraschnellen CYP2D6-Metabolisierer mit einer höheren analgetischen Wirkung von Amitriptylin assoziiert sind, verglichen mit den langsamen und intermediären Metabolisierern, wie durch quantitative sensorische Tests festgestellt wurde. Die Plasmakonzentrationen von Amitriptylin und seinen Metaboliten werden als Kovariablen für die Arzneimittelwirksamkeit analysiert.

Zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Amitriptylin und seiner aktiven Metaboliten sind zwei Teilstudien erforderlich, eine Einzeldosis-Gabe auf Spitzenniveau und eine wiederholte Gabe im Steady-State.

Statistiken werden von José A. Biurrun Manresa bereitgestellt.

Methoden

Zwei aufeinanderfolgende, randomisierte, Placebo-kontrollierte Zwei-Wege-Crossover-Unterstudien zu Amitriptylin werden mit einwilligenden, gesunden, männlichen Freiwilligen durchgeführt. Beide Teilstudien haben das gleiche Ziel: die Bestimmung des Zusammenhangs zwischen dem CYP2D6-Genotyp, dem durch QST gemessenen Arzneimittelansprechen und den Plasmakonzentrationen von Amitriptylin und seinen Metaboliten. Die erste Teilstudie wird mit einer einzelnen hohen Dosis Amitriptylin (100 mg) durchgeführt. Diese Teilstudie wird mit wiederholten niedrigen Dosen von Amitriptylin (25 mg) einmal täglich für 10 Tage durchgeführt.

In beiden Teilstudien werden die gleichen experimentellen Verfahren und statistischen Analysen durchgeführt. Der einzige Unterschied zwischen den Teilstudien besteht in der Dosis von Amitriptylin und der Dauer der Medikamenteneinnahme.